[发明专利]一种阿托伐他汀的制备方法

说明书

本发明涉及一种阿托伐他汀的制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法包括原料在碱性下进行取代反应，制备得到阿托伐他汀。本发明所提供的制备方法，获得的产物纯度高，反应条件温和，操作简单，有利于工业化实施。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种阿托伐他汀的制备方法。

背景技术

阿托伐他汀(Atorvastatin)是一种他汀类药物，是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，化学名称(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-5-异丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸，分子式为C₆₆H₆₈CaF₂N₄O₁₀，结构如下：

阿托伐他汀是目前最有效的降脂药物，具有低毒高效的特点，不仅能强效地降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)，而且能一定程度上降低三酰甘油(TG)，还能升高高密度脂蛋白(HDL)，对于冠心病患者，缺血性卒中患者，糖尿病以及高血压等心血管病高危患者均有较好的治疗效果。

专利CN102617440B中公开的制备阿托伐他汀是通过化合物I、化合物II和乙腈在无水碳酸钾的条件下反应，反应结束后，经过多步骤的后处理，得到反应中间体化合物。中间体化合物再先在盐酸条件下反应，然后在氢氧化钠条件下反应，反应结束后，经过多步骤后处理，然后通过甲醇和二氯甲烷重结晶，才得到阿托伐他汀；反应式如下式所示。

上述现有技术公开的制备阿托伐他汀的方法，至少存在以下一种缺陷：

(1)反应操作步骤多，容易产生大量污染物，不利于环境保护；

(2)后处理复杂，不利于产业化生产；

(3)产品收率低。

因此，需要开发一种高效、环保、操作简单的阿托伐他汀的合成方法。

发明内容

本发明提供一种制备阿托伐他汀的方法。一种制备阿托伐他汀的方法，包括：

在加入碱条件下，有机溶剂中，式A化合物与式B化合物发生取代反应，反应完毕后，用盐酸调节pH值至酸性，经过分液，有机相减压蒸馏，得到阿托伐他汀。

所述式B化合物中的X选自卤素、磺酸酯基中的一种。在一些实施例中，所述式B化合物中的X为氯。在一些实施例中，所述式B化合物中的X为溴。在一些实施例中，所述式B化合物中的X为甲磺酸酯。

所述式A化合物与式B化合物的投料摩尔比可为1:1-1:2。一些实施例中，所述式A化合物与式B化合物的投料摩尔比为1:1-1:1.5，有利于产物的生成和获得。在一些实施例中，所A化合物与式B化合物的投料摩尔比为1:1。在一些实施例中，所A化合物与式B化合物的投料摩尔比为1:1.5。在一些实施例中，所A化合物与式B化合物的投料摩尔比为1:2。

所述式A化合物与碱的投料摩尔比可为1:1-1:3。在一些实施例中，所述式A化合物与碱的投料摩尔比可为1:1.5-1:3。在一些实施例中，所述式A化合物与碱的投料摩尔比可为1:2-1:3。在一些实施例中，所述式A化合物与碱的投料摩尔比可为1:2-1:3。在一些实施例中，所述式A化合物与碱的投料摩尔比为1:1。在一些实施例中，所述式A化合物与碱的投料摩尔比为1:1.5。在一些实施例中，所述式A化合物与碱的投料摩尔比为1:2。在一些实施例中，所述式A化合物与碱的投料摩尔比为1:3。