[发明专利]一种氘代达卡他韦中间体的制备方法

说明书

本申请提供了一种氘代达卡他韦中间体的制备方法，具体涉及N‑(三氘代甲氧羰基)‑L‑缬氨酸的制备方法。该制备方法以CDI为活化试剂，2步合成得到该中间体，与现有技术的三光气路线相比，此路线可提高收率以及氘代甲醇的利用率，同时大大降低对环境的污染。

技术领域

本申请属于药物合成领域，涉及氘代达卡他韦中间体的制备方法，具体涉及中间体-N-(三氘代甲氧羰 基)-L-缬氨酸的制备方法及其用于制备氘代达卡他韦的用途。

背景技术

盐酸达卡他韦(Daclatasvir Dihydrochloride)是百时美施贵宝公司研制开发的HCV NS5A抑制剂，于 2014年8月获EMA批准上市，是首个用于治疗HCV感染的NS5A抑制剂，对HCV基因1-6型均有较好 的治疗效果。

氘代达卡他韦(Deudaclatasvir)与达卡他韦的作用机制相同，通过与HCV病毒NS5A蛋白结合发挥 药效作用。相比达卡他韦，氘代达卡他韦拥有较高的成药性，目前处于I期临床试验中。

在氘代达卡他韦的合成过程中，最关键的是其氘代片段N-(三氘代甲氧羰基)-L-缬氨酸(1)的制备。 CN104774194公开了其合成方法，该方法利用三光气和氘代甲醇，制备氘代氯甲酸甲酯，再与L-缬氨酸(2) 反应，生成目标产物(1)总收率14％(以氘代甲醇计)。该路线对环境污染较大，存在明显的缺陷：第 一，三光气虽然比光气安全，但难免在使用过程中会产生少量的光气，特别是在炎热的夏天；第二，大量 使用了吡啶；第三，参考氯甲酸甲酯的毒性，氘代氯甲酸甲酯亦为剧毒品；上述三者均对环境污染较大。

因此，本申请寻求一种制备式1化合物的替代方法，以克服现有技术的缺陷。

发明内容

一方面，本申请提供一种式1化合物的制备方法，包括：

(i)在碱的存在下，CD₃OD、N,N'-羰基二咪唑与式a化合物反应，得到式b化合物；

(ii)式b化合物脱保护基得到式1化合物；

其中，R为羧基保护基。

在一些实施方案中，R选自烷基类羧基保护基、烯基类羧基保护基、或苄基类羧基保护基。

在一些实施方案中，R选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、或苄基，所述苄基任选被C_1-4烷基或卤素取代。

在一些实施方案中，R选自C_1-4烷基、C_2-4烯基、苄基、甲基或乙基取代的苄基、或卤素取代的苄基。

在一些实施方案中，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲基取代的苄基、 溴取代的苄基、氟取代的苄基、或氯取代的苄基。

在一些实施方案中，R选自甲基、乙基、烯丙基、或溴取代的苄基。

在一些实施方案中，R选自甲基或对位溴取代的苄基。

在一些实施方案中，步骤(i)中，在碱的存在下，先将CD₃OD和N,N'-羰基二咪唑反应，再与化合 物a反应，得到式b化合物。

在一些实施方案中，步骤(i)中，所述碱选自KOH、K₂CO₃、Cs₂CO₃、CsOH、NaOH、MeONa、EtONa 或t-BuONa；优选为KOH、K₂CO₃、Cs₂CO₃、CsOH、或NaOH；最优选为KOH或NaOH。