[发明专利]乌美溴铵中间体及其制备方法

说明书

本发明涉及一种乌美溴铵中间体及其制备方法，包括将异哌啶酸经酯化、缩合、取代、环合和加成等操作后得到目标化合物。与现有制备方法相比，本发明所得式VII化合物收率高，杂质1含量显著降低，为工业化制备高纯度的乌美溴铵提供了工艺保障，从而保障了药品的用药安全。

技术领域

本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种乌美溴铵中间体及其制备方法。

背景技术

乌美溴铵(Umeclidinium Bromide)，4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物，由葛兰素史克(Glaxo Group Limited)开发，是一种毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂，具有长效支气管扩张作用，适用于慢性阻塞性肺(COPD)疾病的长期维持治疗。CAS号：869113-09-7，结构如下：

具体而言，WO2005104745公开了乌美溴铵(Umeclidinium Bromide)具体化合物及其制备方法：

试剂和条件：a)1-溴-2-氯乙烷、K₂CO₃、丙酮；b)LDA、THF；c)PhLi、THF；d)PhCH₂OCH₂CH₂Br、CH₃CN/CHCl₃。

但该方法步骤a)收率低，仅38.6％，且粗品中含有杂质1，需采用色谱柱分离才能得到较纯的中间体产物，且中间体缺乏合适的发色团，不利于反应监控，产物纯化和工程质控受到严峻的考验。

WO2011029896A1，WO2016071792A1，CN106810546A，CN105461710A，CN108069956A，CN108558860A，WO2018087561A1公布了其他制备乌美溴铵的替代方法，但并没有解决产生杂质1和反应难以监控的技术问题。

因此，减少杂质1的产生，提高中间体收率，同时有利于反应监控，对制备乌美溴铵，保证药品质量至关重要。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种制备乌美溴铵的新方法，该方法通过改变起始原料，不仅减少杂质1的产生，保证药品质量，还提高中间体反应收率，同时便于反应监控，使其适合工业化生产。

为了实现上述目的，本发明提供了制备乌美溴铵中间体(式II)化合物的方法，包括由哌啶-4-甲酸(式I)和醇(R-OH)在溶剂中与酸反应制得，其中，

R选自-(CH₂)_mZ(CH₂)_nAr或-(CH₂)_nAr；

Z选自氧、硫、亚砜或砜；

Ar选自芳基或杂环芳基，任选地，进一步被卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基中一个或多个取代基取代；

优选地，Ar选自苯基或萘基，任选地，进一步被卤素、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基中一个或多个取代基取代；

m独立地选自2到6的整数；

n独立地选自0到6的整数。