[发明专利]布雷菲德菌素A衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种式（I）所示的布雷菲德菌素A衍生物在抑制肿瘤增殖活性方面的应用。本发明新化合物在预防或治疗过度增殖性疾病，包括肝癌、白血病、乳腺癌、结肠腺癌、胃癌、肺癌、巴特氏食管癌、宫颈癌、胰腺癌、子宫内膜癌、骨癌、淋巴癌、肾癌、脑癌、神经癌、鼻咽癌、口腔癌、结肠直肠癌中作用突出，具有被开发为新型抗肿瘤药物的潜力。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一类布雷菲德菌素A衍生物、组合物及其制备方法和用途，其中所述的化合物或组合物具有抑制肿瘤增殖活性的用途，并可用于预防或治疗过度增殖性疾病。

背景技术

布雷菲德菌素A（英文名：Brefeldin A，简称BFA）是一类大环内酯类真菌代谢产物。在1958年由Singleton 等人从 Penicillium decumbens 中分离得到（Singleton, V.L. et, al. Nature, 1958, 181, 1072-1073），于1971年由Weber等人通过单晶，CD，不对称合成确定了其绝对构型（Weber, H. P. et, al. Helv. Chim. Acta , 1971, 54,2763-2766）。BFA具有广泛的生物活性，包括抗病毒、抗真菌、抗线虫、抗有丝分裂和抗肿瘤等（Tamura, G , et,al. J. Antibiot.1968, 21, 160-161；Takatsuki, A , et,al. J. Antibiot. 1969, 22, 442-445；Betina, V et,al. Folia Microbiol. 1962, 7,353-357；Harri, E et,al. Helv. Chim. Acta 1963, 46, 1235-1243；Bacikova,´D, et,al.Naturwissenschaften 1964, 51, 445；Betina, V et,al. Bull. Soc. Chim. Biol. 1966, 48, 194-198；Betina, V , et,al. Naturwissenschaften 1962, 49, 241；Betina, V. , et,al. Neoplasma 1969, 16, 23-32）。美国肿瘤研究院发现，BFA能够诱导肿瘤细胞分化和凋亡，由于BFA具有广泛的生物活性以及独特的大环内酯结构，其作为化学治疗试剂用于肿瘤治疗具有广阔的应用前景。

但是，BFA因其自身的药代动力学性质（生物利用度低、水溶性差、血浆暴露量低、血浆半衰期短、毒性大）不理想，无法作为药物应用于临床（Sausville, E. A.et al.Cancer. J. Sci. Am. 1996, 2, 52−58）。为了克服这些缺陷，对BFA的结构修饰受到重视，希望寻找一类能提高溶解度，保持高活性抗肿瘤作用，同时具有良好药代动力学性质和低毒性的化合物作为药物用于临床。但截至目前，许多报道的BFA衍生物只能保持体外抗肿瘤作用 （CN103788053A；CN103772342A；CN105153136A；CN106928213A），尚无关于能有效改善药代动力学性质，以及其他如，提高溶解度，降低毒性的BFA衍生物的报道。

发明内容

以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。