[发明专利]一种利奈唑胺中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种利奈唑胺中间体的制备方法。以3‑氟‑4‑(4‑吗啉基)‑苯胺与2‑((S)‑3‑氯‑2‑羟基丙基)异二氢吲哚‑1,3‑二酮为主要原料，在酰胺类偶极溶剂中，温度为90‑150℃条件下，发生取代反应，得到合成抗生素利奈唑胺的重要中间体N‑(3‑酞酰亚胺基‑2‑(S)‑羟基丙基)‑3‑氟‑4‑(吗啉基)苯胺。该中间体制备步骤简单，制备过程未使用常规工艺中的丁基锂、叠氮化钠、氯甲酸脂、甲磺酰氯等具有易燃、易爆、剧毒等危险性试剂，安全性较高；主原料3‑氟‑4‑(4‑吗啉基)‑苯胺与2‑((S)‑3‑氯‑2‑羟基丙基)异二氢吲哚‑1,3‑二酮来源稳定、成本低，所使用的酰胺类偶极溶剂容易回收利用，可减少对环境的污染。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体为一种利奈唑胺中间体的制备方法。

背景技术

利奈唑胺(linezolid)是首个应用于临床的噁唑烷酮类(oxazolidinone)新型抗菌药，在体 内外对各类革兰氏阳性球菌均显示高度抗菌活性。利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作 用于细菌50S核糖体亚单位，终止细菌蛋白质合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特， 不易与其他抑制蛋白质合成的抗菌药发生交叉耐药性，在体外也不易诱导产生耐药性。主 要用于治疗耐万古霉素肠球菌(VRE)引起的菌血症、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的肺炎和综合性皮肤感染以及耐青霉素肺炎链球菌引起的菌血症(PRSP)。

利奈唑胺(linezolid，式1),化学名为 (S)-N-((3-(3-fluoro-4-morpholinophenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl)methyl)acetamide,是由 PharmaciaUpjohn(PU)公司在1990年代中期研制开发的新型噁唑烷酮类抗菌药物， 2000年批准上市，为世卫组织基本药物目录所收录。该药物短期使用时副作用轻微，安 全性高，可用于各个年龄段的人员以及肝肾功能不全者，口服有效。利奈唑胺化合物专利 保护期已经到期。

与许多抗生素不同，利奈唑胺在自然界是不存在的，也并非某种天然产物的衍生物， 该药物完全是人工合成、活性筛选的产物，其制造过程也完全是化学合成。目前文献报道 的利奈唑胺的合成方法有以下几种：

在专利WO957271以及J.Med.Chem.1996,39,673-679中报道了如式2所示的合成路线。 该路线反应步骤较多；需使用丁基锂、叠氮化钠、氯甲酸脂、甲磺酰氯等具有易燃、易爆、 剧毒等危险性的试剂；钯碳为价格昂贵试剂；手性环氧丙醇丁酸酯不易获得；环合反应需-78℃低温；氢化反应需高压，对于合成设备要求较高；这些因素均不利于工业化生产。

专利WO2007/116284等提出一条更为高效的合成路线。如式3所示，在氨水存在下，(S)-环氧氯丙烷和4-氯苯甲醛反应生成光学纯的(S)-1-氯-3-[(4-氯-E-苯亚甲基)-氨基]-丙醛 -2-醇，再与相应的苄酯在叔丁醇锂作用下生成噁唑烷酮化合物，水解亚胺，氨基用醋酐乙 酰化得到利奈唑胺。该路线需制备光学纯的(S)-1-氯-3-[(4-氯-E-苯亚甲基)-氨基]-丙醛-2- 醇，较难纯化。

专利CN 101638392A公开了一条利奈唑胺的合成路线。其反应路线如式4所示，3-氟-4-吗啉基苯基异氰酸酯(由相应的苯胺与光气反应得到)与(R)-环氧氯丙烷在无水碘化镁等路易斯酸作用下环化生成相应噁唑烷酮基氯代烷，与叠氮化钠反应引入叠氮基团，还原叠氮，所得氨基乙酰化，得到利奈唑胺。该路线制备异氰酸酯时需要使用光气；且异氰 酸酯本身因不稳定而不易储存；叠氮化钠剧毒且易爆；路易斯酸存在下异氰酸酯与环氧氯 丙烷反应的光学纯度也存在问题。