[发明专利]一种利奈唑胺中间体的制备方法有效
| 申请号： | 202011321754.9 | 申请日： | 2020-11-23 |
| 公开（公告）号： | CN112457236B | 公开（公告）日： | 2022-06-24 |
| 发明（设计）人： | 孙炳峰;孙炳峻;孔德剑 | 申请（专利权）人： | 泰州申合泰尔生物医药有限公司 |
| 主分类号： | C07D209/48 | 分类号： | C07D209/48;C07D413/06 |
| 代理公司： | 北京华际知识产权代理有限公司 11676 | 代理人： | 袁瑞红 |
| 地址： | 225300 江苏省泰州市医药高*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 利奈唑胺 中间体 制备 方法 | ||
1.一种利奈唑胺中间体的制备方法，其特征在于：以3-氟-4-(4-吗啉基)-苯胺(II)与2-((S)-3-氯-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1,3-二酮(III)为起始物，经取代反应，得到利奈唑胺中间体(I)；反应路线如下；
制备包括以下步骤；
(1)将(II)溶于酰胺类偶极溶剂中，加入(III)和反应促进剂，搅拌15～25min，升温至90～150℃条件下，反应19～22h，得到反应液；
(2)将步骤(1)得到的反应液冷却至室温；加入二氯甲烷和水，搅拌分液，向有机相中加水洗涤3次，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩得到粗产物，对粗产物进行柱层析分离，得到中间体(I)；
所述(II)和(III)的摩尔比为1～5:1；
所述酰胺类偶极溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种；
所述反应促进剂为溴化物、碘化物中的一种或两种混合；
所述溴化物为溴化锂、溴化钠、溴化钾、四丁基溴化铵中的任意一种或多种；
所述碘化物为碘化锂、碘化钠、碘化钾、四丁基碘化铵中的任意一种或多种；
所述反应促进剂用量为(II)、(III)和酰胺类偶极溶剂总量的0.05～3当量。
2.一种利奈唑胺中间体(IV)的制备方法，其特征在于：通过权利要求1所述的方法制备得到利奈唑胺中间体(I)，由利奈唑胺中间体(I)与羰基化试剂反应，制备利奈唑胺中间体(IV)；所述羰基化试剂为羰基二咪唑、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、三光气中的任意一种；
反应路线如下，
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