[发明专利]阻断COVID-19棘突状蛋白与人血管紧张素转化酶2结合的小分子抑制剂及其用途

说明书

本发明属于生物与医药技术领域，涉及阻断COVID‑19棘突状蛋白与人血管紧张素转化酶2结合的小分子抑制剂及其用途。本发明通过虚拟筛选、阻断COVID‑19棘突状蛋白与人血管紧张素转化酶2结合的实验、抗病毒转录实验，发现了在0.5‑500μM范围内，对COVID‑19棘突状蛋白与人血管紧张素转化酶2的结合有抑制作用、阻断COVID‑19转入细胞的小分子抑制剂，可以用于制备防治新型冠状病毒感染的药物。

技术领域

本发明属于生物与医药技术领域，涉及阻断COVID-19棘突状蛋白与人血管紧张素转化酶2结合的小分子抑制剂及其用途，具体的说，涉及高效特异性防治新型冠状病毒感染的化合物及其应用。

背景技术

新型冠状病毒肺炎，简称“新冠肺炎”，是一类急性传染性疾病，由2019新型冠状病毒(COVID-19)感染引起。人感染了新型冠状病毒以后，其主要症状包括呼吸道症状、发热、咳嗽、气促和呼吸困难等，在较严重病例中，感染可导致肺炎、严重急性呼吸综合征、肾衰竭，甚至死亡。目前针对新型冠状病毒引起的疾病，缺乏针对病原体的有效抗病毒药物。对广大易感人群，目前的防护产品如口罩、含酒精消毒用品等均为广谱式防护，市场上尚无高效、特异性阻隔病毒传染的防护用品。因此，应用现代科学技术，开发作用明确，具有高效、特异性防治新冠病毒感染的产品具有极为重要的现实意义和社会意义。

人冠状病毒棘突状蛋白(COVID-19Spike protein，S蛋白)是一类病毒融合蛋白，S蛋白结合宿主受体是病毒感染细胞的关键步骤，可作为抑制人冠状病毒的药物的靶点[Structural and functional properties of SARS-CoV-2spikeprotein: potentialantivirus drug development for COVID-19，Acta Pharmacologica Sinica,2020]。人新型冠状病毒COVID-19属于β冠状病毒，其S蛋白的S1亚基含有多个结构域A-D，其中结构域A和B组成受体结构域(Receptor binding domain,RBD)，与人血管紧张素转化酶2(hACE2)产生相互作用。目前针对该靶点研究较多的是宿主中和抗体和疫苗设计，小分子抑制剂的报道较为稀少，并且大多数只停留在计算模拟层面的活性预测[Computational evaluationof major components from plant essential oils as potent inhibitors of SARS-CoV-2 spike protein,Journal of Molecular Structure,2020；Repurposing approveddrugs as inhibitors of SARS-CoV-2 S-protein from molecular modeling andvirtual screening, Journal of Biomolecular Structure and Dynamics,2020；Truncated human angiotensin converting enzyme 2；a potential inhibitor ofSARS-CoV-2 spike glycoprotein and potent COVID-19 therapeutic agent,Journalof Biomolecular Structure and Dynamics,2020；Targeting SARS-CoV-2spike proteinof COVID-19 with naturally occurring phytochemicals:an in silico study fordrug development, Journal of Biomolecular Structure and Dynamics,2020；Repurposing of the approved small molecule drugs in order to inhibit SARS-CoV-2 S protein and human ACE2 interaction through virtual screeningapproaches,Journal of Biomolecular Structure and Dynamics,2020]。