[发明专利]一种吡啶类化合物及其制备方法和应用、药物组合物

说明书

本发明提供了一种吡啶类化合物及其制备方法和应用，属于医药化学技术领域。本发明提供的吡啶类化合物具有优异的体外抗病毒活性，且具有潜在的成药性，有望成为克服流感的临床候选分子。

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，尤其涉及一种吡啶类化合物及其制备方法和应用、药物组合物。

背景技术

季节性流感(Seasonal influenza)是由流感病毒(influenza virus)引起的一项重大公共卫生问题。流感病毒属于正黏病毒科(Orthomyxoviridae)负螺旋单链RNA病毒，根据其核蛋白(nucleo protein，NP)和基质蛋白(matrix protein，MP)抗原决定簇的不同，分为甲(A)型、乙(B)、丙(C)和丁(D)4型。其中，甲型流感病毒宿主范围广，可以感染人类、猪、狗、家禽和野禽等，致病率与死亡率高，易造成大范围的爆发。

目前，应对流感病毒的两大主要策略为接种疫苗与药物治疗。接种流感疫苗可以提供良好的预防效果，但流感病毒的突变降低了疫苗的有效性。目前，临床上使用的抗流感病毒药物主要为M2离子通道抑制剂金刚烷胺-金刚乙胺；神经氨酸酶抑制剂奥司他韦、扎那米韦等，以及血凝素抑制剂阿比多尔、新上市的cap-依赖型核酸内切酶抑制剂Xofluza。然而，随着抗流感病毒药物的长期使用，病毒的耐药性问题日益严重。因此，亟需开发新型的抗流感病毒药物用于临床治疗。

血凝素(Hemagglutinin，HA)是流感病毒表面的一种糖蛋白，由HA1和HA2两个亚基组成。血凝素和神经氨酸酶(Neuraminidase，NA)一起被作为区分不同流感病毒亚型的依据。研究发现，HA可以识别并结合宿主细胞的唾液酸受体，使病毒吸附于宿主细胞表面，还可以在低pH条件下发生构象变化，介导病毒包膜与细胞的包内体膜融合。HA在流感病毒进入细胞的过程中发挥着重要作用。Jassen公司最近通过高通量筛选发现化合物JNJ7918靶向作用于HA，随后通过结构优化发现化合物JNJ4796且具有优秀的体内外抗流感病毒活性(Maria J.P.van Dongen，A small-molecule fusion inhibitor of influenza virus isorally active in mice,Science,2019,363,1056)。

然而，目前尚未见该类化合物的进一步研究报道或临床研究进展。

发明内容

本发明的目的在于提供一种吡啶类化合物及其制备方法和应用，所述吡啶类化合物具有优异的体外抗病毒活性，有望成为克服流感的临床候选分子。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种吡啶类化合物，具有式I所示结构：

式I中，R¹为卤素、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、-CN、C1～C4直链烷基、C1～C4支链烷基、C1～C4直链烷氧基、C1～C4支链烷氧基、C3～C6环烷基或C3～C6环烷氧基；

R²为C1～C10饱和脂肪基，C1～C10不饱和脂肪基或C1～C10卤代脂肪基，所述R²中任意1～2个次甲基被O、NH或S取代；

R³为-CH₃(CH₂)_nCO、-CH₃(CH₂)_nSO₂、-CH₃(CH₂)_nNHCO、-CH₃(CH₂)CS、苯甲酰基、呋喃甲酰基、吡咯甲酰基、四氢呋喃甲酰基或四氢吡喃甲酰基；其中，n为0、1、2、3或4；