[发明专利]一种2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺的制备方法

说明书

本发明涉及一种2‑[(6‑氯哒嗪‑3‑基)硫代]‑N,N‑二乙基乙酰胺的制备方法，所述的方法包括如下步骤：（1）3‑氯‑6‑巯基哒嗪的制备，用硫化钠和硫磺对3,6‑二氯哒嗪进行巯基化；（2）2‑[(6‑氯哒嗪‑3‑基)硫代]‑N,N‑二乙基乙酰胺粗品的制备，由3‑氯‑6‑巯基哒嗪与N,N‑二乙基氯代乙酰胺进行缩合反应；（3）精制；（4）干燥、粉碎。采用该方法制备2‑[(6‑氯哒嗪‑3‑基)硫代]‑N,N‑二乙基乙酰胺，操作简便、收率高，制得的成品纯度高、有关物质的含量少。

技术领域

本发明涉及一种杂环化合物的的制备方法，尤其涉及一种含杂原子的二嗪环类化合物的制备方法。

背景技术

2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺（2-((6-chloropyridazin-3-yl)thio)-N,N-diethylacetamide），又名2-[(6-氯-3-哒嗪基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺，英文名Azintamide，结构式如下：

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2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺是一种强效利胆药，目前主要以复方制剂上市销售。

关于2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺的合成，德国专利文献DE1188604披露了一种方法，即将3-氯-6-巯基哒嗪用氢氧化钠溶液溶解，然后与氯乙酸二乙酰胺在60℃的条件下进行缩合反应；然后将反应溶液冷却，抽滤出所得晶体，并将滤液用乙酸乙酯萃取；蒸发乙酸乙酯，蒸发残余物与晶体合并，用苯进行重结晶。后续技术文献大抵都采用类似的合成路线，譬如中国专利文献CN108218790A和非专利文献《阿嗪米特的合成及质量控制》（梅之南等，中国现代应用药学杂质，2007年8月第24卷第4期，295-301页）。上述两份技术文献披露的合成路线，均以3,6-二氯哒嗪为起始原料，经巯基取代，然后与N,N-二乙基氯代乙酰胺进行缩合反应。两者的差别之处主要在于具体的反应条件和其它技术细节（纯化的方法、结晶的方法等）不同，譬如，中国专利文献CN108218790A披露了在反应体系中加入亚硫酸钠可以抑制氧化副反应的发生，但在反应体系内加入过多的物质，不可避免的会增加杂质，为后续的纯化带来困难。

药物不同于其它化工产品，即使是极微量的杂质成分，也有可能给临床用药的安全性、有效性、质量可控性等方面带来风险。因此，除了关注收率、纯度等常规指标外，药物合成过程中还需要采取技术手段对有关物质进行特别的控制，包括研究有关物质的种类及其限度等。

关于2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺原料药中有关物质的种类及其控制方法，现有技术中未见有披露。申请人通过研究发现，只要采用上述合成路线（即以3,6-二氯哒嗪为起始原料，经巯基取代，然后与N,N-二乙基氯代乙酰胺进行缩合反应），就不可避免的会引入一些有关物质（详细试验数据参见下文发明内容），因此如何减少2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺原料药合成过程中产生的特定杂质成为亟待解决的技术难题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种制备2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺的方法，采用该方法制备2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺，操作简便、收率高，制得的成品纯度高、有关物质的含量少。

为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

（1）3-氯-6-巯基哒嗪的制备

向反应釜内加入300±10份的水，加入硫化钠113±1份、硫磺2.5±0.4份；升温至45±5℃，保温2±0.2小时；然后在45±5℃的控温条件下，分批向反应釜加入3,6-二氯哒嗪共计75±1份；加完后，在45±5℃的条件下保温搅拌6±0.2小时；保温结束，降温至25±5℃；向反应釜中滴加冰醋酸，调节pH值至4-5；固液分离，取固体，加入390±10份饮用水，15±5℃条件下打浆25-35分钟；固液分离，取固体，得中间体Ⅰ；