[发明专利]一种含有富马酸喹硫平的片剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种含有富马酸喹硫平的片剂及其制备方法，该片剂或其片芯，包括活性组分富马酸喹硫平、内加辅料和外加辅料，在其制备过程中先将活性组分粉碎，与一种或多种内加辅料混合均匀后，加入润湿剂进行一次制粒，将得到的湿颗粒干燥后粉碎过50～15目筛，与剩余内加辅料混合均匀，再加入润湿剂进行二次制粒，将再次得到的湿颗粒干燥、整粒；然后与外加辅料混合进行压片；其中，内加辅料为填充剂、黏合剂和内加崩解剂；外加辅料为外加崩解剂和润滑剂。本发明通过简单的二次制粒显著解决了大规格难溶性制剂原料在粉碎后由于静电、聚集、吸附、表面能高造成的溶出度低、终点溶出不完全的问题，显著提高了溶出速率和生物利用度。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有富马酸喹硫平的片剂及其制备方法。

背景技术

富马酸喹硫平(Quetiapine Fumarate)，其片剂由英国阿斯利康有限公司首先研制成功，FDA于1997年批准上市，商品名于2001年在我国上市，商品名用于治疗各型精神分裂症。本品不仅对精神分裂症阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果，也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状如抑郁、焦虑及认知缺陷症状。目前全球范围内已经批准上市的剂型有常释片和缓释片，常释片有25mg、100mg、200mg 和300mg的规格。

化学名称11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓半富马酸盐；性状为类白色或微黄色结晶性粉末，无臭、无味；在甲醇或乙醇中微溶，在水中几乎不溶。分子式：C₄₂H₅₀N₆O₄S₂·C₄H₄O₄，分子量：883.11，

结构式为：

中国专利申请CN101991555A公开了一种富马酸喹硫平片及其制备方法，通过在湿法制粒时先将原辅料湿法制粒，再加入聚维酮溶液继续制粒，改善了颗粒流动性和压片填充时的稳定性，但此种优越性是建立在一定程度的过度造粒基础上，很容易造成颗粒的硬度较大，俗称“死颗粒”，颗粒内部难以崩解，颗粒内部药物难以溶出和释放，显然该制备方法只关注了45min的溶出度，其并没有关注产品的整体溶出速率。

中国专利申请CN107582534A公开了一种特殊的富马酸喹硫平片制备方法，通过将富马酸喹硫平、稳定剂(表面活性剂)和水经过高压均质机制备成纳米混悬液，再经喷雾干燥制得纳米混悬剂，最后与辅料混合进行干法制粒、压片、包衣，从而解决了溶出差、崩解速度慢、生物利用度低的问题。但是，该制备方法为固体分散体技术，虽能提高溶出度但不足之处也很明显：首先，处方中使用了大量的表面活性剂，患者安全性上存在很大风险；其次工艺较为复杂，繁琐，能耗较高，工艺控制困难，大生产难以实现，成本也很高。

中国专利申请CN101416948A公开了一种富马酸喹硫平分散片及其制备方法，将原料进行粉碎，然后与辅料通过干法制粒、湿法制粒或粉末直压进行样品制备，据信，该专利所得产品分散快。但其并没有关注到原料粉碎后粉体学性质改变带来的溶出问题。

中国专利申请CN109001353A公开了一种富马酸喹硫平片的制备方法，为了获得更好的溶出效果，该专利在使用前将各个物料在均进行了粉碎过120目的处理，这无疑会带来物料性质的改变，粉碎后的原料由于较细，表面能量高，会有明显的静电聚集现象，其并未关注原料的的这种性质改变带来的终点溶出不完全的问题，也并未找到一种具有区分力的介质对溶出行为进行评价，这会显著增加药物生物利用度不足的风险。