[发明专利]一种基于ε-聚赖氨酸的甲强龙递送材料及其制备方法和试剂盒

说明书

本发明公开了一种基于ε‑聚赖氨酸的甲强龙递送材料及其制备方法和试剂盒。本发明的甲强龙递送材料可以延长甲强龙在关节腔内的驻留时间、增加甲强龙的半衰期，同时该材料具备软骨渗透型和细胞膜渗透性，可以以整体材料的形式渗透进入软骨组织和软骨组织中的干细胞和软骨细胞，在细胞内酶的作用下发生降解，释放甲强龙，提高甲强龙的生物利用率。本发明的甲强龙递送材料具有优异的组织和细胞相容性，不会引起毒副作用，具有良好的生物降解性，降解产物无毒性；同时该材料制备简单，且其使用过程非常简单，可以直接进行关节腔注射给药。

技术领域

本发明涉及生物材料领域，尤其涉及一种基于ε-聚赖氨酸的甲强龙递送材料及其制备方法和试剂盒。

背景技术

骨关节炎是一种以关节软骨退行性变和继发性骨质增生为特征的慢性关节疾病，临床表现为关节的疼痛和活动障碍。据统计，在我国60岁以上的人群中骨关节炎患病率可达50％，在75岁的人群中则达80％，该病致残率可高达53％。研究者预测，世界患骨关节炎的人数预计会在未来几十年内持续增加。目前，骨关节炎的干预主要以缓解疼痛和恢复功能为目标，并没有改善关节炎病理表现的临床治疗药物。抗炎止痛药的使用在骨关节炎的治疗中有着不可替代的地位，其中，甲强龙是临床使用较成熟的糖皮质激素。临床上常通过关节腔内注射的方式给药，短期缓解疼痛效果显著，是早期治疗中最常用的药物之一。

对于骨关节炎的治疗来说，关节腔注射优于系统给药：一方面软骨组织无血管，药物无法经血液循环作用于该处；另一方面，关节腔注射可以减少药物对其他组织的影响。然而，糖皮质激素的应用中也存在一定的问题。由于软骨的三重阻碍(软骨结构、毛细血管和淋巴管的清除和静电作用)和药物载体的局限性，糖皮质激素进入关节腔后，大多数悬浮在滑膜液中而无法有效进入软骨，往往很快就被血管和淋巴管清除，导致其只能发挥短期作用；此外，由于药物难以进入软骨，为保证其疗效只能以高浓度注射进关节腔内，频繁使用可能发生严重的副反应，包括全身反应和局部软骨损伤，非常不利于疾病的治疗。药效短和副反应大的问题使糖皮质激素的使用受到严重限制，两次注射间隔时间可有数月之久。期间患者的疼痛症状只能通过弱效止痛药部分缓解，仍然影响生活质量。目前，研究人员提出利用甲强龙结合控释材料的方案解决上述问题。

基于甲强龙干预关节炎的药理学特征，理想的甲强龙递送材料应该具有以下特性：可有效增加关节腔驻留时间，延长甲强龙半衰期；可协助甲强龙渗透软骨全层；对人体无毒，生物相容性强且具有生物可降解性。但目前并没有技术方案能够同时满足以上要求。

发明内容

本发明为解决现有技术的问题，提供一种基于ε-聚赖氨酸的甲强龙递送材料及其制备方法和试剂盒，该递送材料可增加甲强龙关节腔滞留时间、提高甲强龙渗透性、并对人体没有毒性。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明第一方面是提供一种基于ε-聚赖氨酸的甲强龙递送材料，具有如式(I)的结构：

其中，n为正整数，且5≤n≤200，a、b为正整数与0的集合，且a+b＝n；

R₁为：

R₂为：-H或

本发明的第二方面是提供一种甲强龙递送材料的制备方法，包括如下步骤：

S1：将甲强龙琥珀酸钠、N-羟基琥珀酰亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐混合溶解于二氯甲烷中，室温搅拌2小时；随后，蒸发掉二氯甲烷，并进行柱层析色谱分离，得到如式(Ⅱ)结构的化合物；

S2：将ε-聚赖氨酸盐酸盐充分溶解于有机溶剂/水的混合溶剂中，并调节pH至8-9，得到ε-聚赖氨酸盐酸盐溶液；