[发明专利]一种马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法

说明书

本发明涉及一种马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法，它包括以下步骤：将化合物II溶于有机溶剂中，与二甲胺进行回流反应6～10小时，制备化合物I，其合成路线如下。在整个反应过程中，安全性高，成本较低，稳定性好，收率达到90％，纯度达到99％以上，后处理简单，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种马来酸阿伐曲泊帕杂质5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]-6-(二甲氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备方法。

背景技术

马来酸阿伐曲泊帕由安斯泰来(Astellas)制药集团公司于2007年10月研制，2008年1月美国MGI生物制药公司从安斯泰来的子公司AkaRx制药公司获得马来酸阿伐曲泊帕排他性开发权，2010年1月日本卫材制药收购美国MGI生物制药公司，最终获得阿伐曲波帕在全球开发，销售和生产排他性独占权。2016年5月，卫材制药将AkaRx转让给药品福利管理(pharmacy benefit management，OBM)机构出资的附属制药厂，美国Dova制药公司。

2017年11月27日美国Dova制药的子公司AkaRx制药向美国FDA提出新药上市申请，FDA于2018年5月21日获批上市，用于治疗计划接受医疗或牙科手术的成人CLD的血小板减少症患者，商品名为Doptelet。此外，马来酸阿伐曲泊帕曾于2011年9月1日获得美国FDA治疗慢性ITP罕用药资格认定，该公司仍继续开展Ⅲ期临床试验研究，计划于2018年提出此适应证的新药申请。马来酸阿伐曲泊帕用于治疗因化疗诱导血小板减少症的Ⅲ期临床试验也正在进行中。

2020年4月13日国家药监局批准关于马来酸阿伐曲泊帕片的《进口药品注册证》(注册证号：H20200005)，批准该新药适用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者。

马来酸阿伐曲泊帕杂质对马来酸阿伐曲泊帕的深入研究具有重要意义，国家药品监督管理局进口药品注册标准，标准号：JX20190262，明确式Ⅰ杂质为已知杂质，但是尚未有该杂质的制备方法报道。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法。

本发明的技术方案如下：

式I所示的马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其合成路线如下：

其中，化合物II其化学名称为:5，6-二氯-N-[4(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]烟酰胺。化合物I为本发明提及的马来酸阿伐曲泊帕杂质，其化学名称为：5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]-6-(二甲氨基)吡啶-3-甲酰胺。

在一种方案中，将化合物II溶于有机溶剂中，与二甲胺进行回流反应6～10小时，制备化合物I。

其中，回流温度是指实验操作的时候装置中的冷凝部分有气体冷凝回流形成的温度。回流温度与参与化学反应的有机溶剂相关。对于混合溶剂而言经常会低于沸点。在回流温度时进行的化学反应即为回流反应。

在一种优选方案中，本发明将二甲胺溶于有机溶剂中配制成二甲胺溶液，再与化合物II进行回流反应。对于二甲胺溶液中二甲胺的浓度可以根据实际需要进行调整，可以但不局限于0.5～1.5mol/L，例如，二甲胺溶液中二甲胺的浓度为1mol/L。

对于本发明而言，在回流反应的过程中，化合物II与二甲胺的摩尔比为1:8～15，为了节省原料和减少副产物的产生，化合物II与二甲胺的摩尔比优选为1:10～12。例如，可以但不局限于1:11.1。