[发明专利]一种基于NO供体的维甲酸类衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种基于NO供体的维甲酸类衍生物及其制备方法与应用。本发明以多靶点药物理论为指导，以Am580为母核并结合其结构特点选择了有机硝酸酯类(Organic nitrate)类NO供体作为NO源，通过对NO供体进行化学修饰，得到一系列不同的供体，再通过脂或者酰胺键与母核偶联，设计合成了一系列新型的多靶点维甲酸衍生物，试验表明该类维甲酸衍生物的活性更高、毒副作用更低、抗肿瘤效果更好。本发明提供的基于NO供体的维甲酸类衍生物的结构通式如式(Ⅰ)所示：

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种基于NO供体的维甲酸类衍生物及其制备方法与应用，特别是将其作为抗白血病药物方面的应用。

背景技术

维甲酸(Retinoic acid)类化合物起初是在人体内发现的维生素A的代谢产物，它在体内和体外调节许多细胞类型的增生、分化和凋亡。维甲酸类化合物的结构差别较大，一般都由三个部分组成：极性的尾端、疏水的头端和连接头尾的共轭链。人们通过对其进行化学修饰，发现了许多具有生物活性的先导化合物，这些化合物被广泛地用于皮肤病、癌症等疾病的治疗。

Am580是于1986年由Kagechika等首次合成，其对维甲酸α受体(RARα)有很强的选择性亲和力，从而对IL-4，IL-5与IL-13的合成有诱导作用，IL-12和IFNγ的合成有抑制作用，更重要的是其体外诱导APL细胞分化作用超过了天然全反式维甲酸(all-transretinoic acid，ATRA)的7倍。由于其良好的抗肿瘤活性以及相较于ATRA较低的副作用受到科研人员的广泛关注。Am580和ATRA的结构式如下：

一氧化氮(Nitric oxide，NO)开始被认为是一种有毒有害气体，因其在人体内的作用机制的发现，自上世纪90年代以来，关于这个信号分子的研究已扩展到各个领域。NO是一种寿命短且具有亲脂性的重要的信使和效应分子，它参与了人体内的多种病理生理过程，在循环系统、神经系统、免疫系统以及癌症的发生与发展的过程中起着至关重要的作用。高浓度的NO具有明确的细胞毒性，在生理条件下通过与超氧阴离子、分子氧等反应生成活性氮系列(RNS，包括NO，过氧亚硝酸根离子，氢氧自由基等)，通过多位点诱导肿瘤细胞凋亡或坏死。NO供体(NO donor)是指一类在体内经非代谢或代谢作用后能够释放出NO的化合物，该类化合物可以克服NO本身难携带、难定量、半衰期短等缺点。经过三十多年的发展，科研人员的研究极大丰富了NO供体化合物的种类，根据化学结构分类可将现有的供体种类分为如下几类：硝酸酯类、呋咱氮氧化物类、偶氮二醇烯鎓盐类、肟类、NO-金属配合物类、S-亚硝基硫醇类等。

近年来许多药物化学工作者将有明确抗肿瘤活性的化合物通过连接基团与NO供体连接，利用前药原理将已知药物或已知活性化合物的结构与各类NO供体通过各种连接基团结合而制成前药，通过其在体内释放NO和具有抗肿瘤活性的化合物达到多靶点协同治疗的效果，增加药物的抗肿瘤活性，且目前已取得了不错的效果。

新的维甲酸类化合物不断被开发，对维甲酸类化合物诱导细胞分化、凋亡和调节细胞增生的分子机制研究以及在治疗与维甲酸受体发挥主要作用的相关疾病中新思路的开拓产生着深远的影响。如何对NO供体进行化学修饰，探索开发出新的具有多靶点的维甲酸衍生物，以期得到活性更高，毒副作用更低，抗肿瘤效果更好的抗肿瘤新药，成为本发明亟待解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的就是为了解决上述技术问题，而提供一种基于NO供体的维甲酸类衍生物及其制备方法与应用。本发明以多靶点药物理论为指导，以Am580为母核并结合其结构特点选择了有机硝酸酯类(Organic nitrate)类NO供体作为NO源，通过对NO供体进行化学修饰，得到一系列不同的供体，再通过脂或者酰胺键与母核偶联，设计合成了一系列新型的多靶点维甲酸衍生物，试验表明该类维甲酸衍生物的活性更高、毒副作用更低、抗肿瘤效果更好。

本发明目的之一是提供一种基于NO供体的维甲酸类衍生物，所述维甲酸类衍生物具有如下式(Ⅰ)的结构通式：