[发明专利]5,6-环氧类固醇类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了5,6‑环氧类固醇化合物中间体及其制备方法和应用，所述中间体具有式I所示的化学结构：其中R选自CH₂OCOR¹或‑CH＝CH‑CO(O)R¹，R¹选自C_1‑20烷烃或C_6‑20芳香烃。应用本发明制备奥贝胆酸中间体化合物I选择性高、杂质少、收率高，应用本发明制备奥贝胆酸，能在6位高选择性得引入α乙基，反应收率高、杂质少、成本低、操作简单、对设备无特殊要求，适合工业化大生产。

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及奥贝胆酸及其类似物的重要中间体及其制备和应用。

背景技术

奥贝胆酸(obeticholic acid)由Intercept pharma研发，于2016年5月27日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，又于2016年12月12日获得欧洲药品管理局批准上市，商品名为奥贝胆酸法尼醇X受体(FXR) 激动剂，用于对UDCA反应不足的原发性胆汁性胆管炎(以前被称为原发性胆汁性肝硬化，PBC)成人患者，或作为单药疗法用于对UDCA不耐受的原发性胆汁性胆管炎成人患者。

奥贝胆酸又名6-乙基鹅去氧胆酸，结构式如下式：

专利文献WO2002072598首次公开了奥贝胆酸的制备方法，该方法通过7- 酮基石胆酸，保护3位羟基，在强碱性条件下用碘乙烷直接烷基化，再经过还原和酯水解制得奥贝胆酸。反应路线如下式：

该反应由于用碘乙烷直接烷基化的选择性差和收率过低，乙基化一步收率仅12％，很难实现生产放大。

在奥贝胆酸的合成过程中6-α-乙基的引入是一个很关键的基团构建，英国 NZP公司采取烯烃环氧后，得到6,7-环氧化合物，再乙基开环构建6位关键官能团，以各个中间体化合物为节点共申请了多篇PCT专利，专利路线见下：

专利文献WO2017199036公开了化合物4,6-二烯中间体的6,7-位的环氧化必须发生，形成6,7-α环氧化合物。然而，4,6-二烯化合物在4,5和22,23-位含有两个另外的双键，它们也易于被氧化。此外，每个双键具有在分子的α面或β面上被氧化的潜力，并且单个分子可以在多个位点被氧化。分离的产物和可能的环氧化物如下式所显示。

该发明的主要目的是提供改善的环氧化通式化合物和4,6-二烯通式化合物的方法，该方法是区域选择性和立体选择性的，从而提供更高产率的所需环氧化物。此外，该方法具有适当的可扩大性，这意味着它适用于大规模使用。最终使用三氧化铼为氧化剂，较好的完成了6,7-α环氧化的构建，收率约60％-70％，但由于反应位点较多，选择性有限，在合成过程当中会产生相当多的杂质。

因此，研发一种区域选择性和立体选择性高，且适合工业化生产的奥贝胆酸合成工艺很有必要。

发明内容

本申请的主要目的是提供一种奥贝胆酸及其类似物的重要中间体及其制备和应用。

本发明采用的技术方案是：

一种式I结构的5,6-环氧类固醇化合物，其结构式为：

其中：R选自CH₂OCOR¹或-CH＝CH-CO(O)R¹

R¹选自C_1-20烷烃或C_6-20芳香烃。