[发明专利]氨基康普立停衍生物及其应用

说明书

本发明公开了氨基康普立停衍生物，具体是通式(I)所示的化合物，及其药学上可接受的盐，以及其水合物或其药学上可接受的盐的水合物，和其溶剂化物或其药学上可接受的盐的溶剂化物，以及其异构体，所述的通式(I)结构式如下：其中，R₁选自C1‑C3烷基或C1‑C3卤代烷基；R₂，R₃分别独立地选自C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、或者C1‑C6醇基。本发明还涉及这些化合物在制备治疗由非正常新生血管引起的疾病的药物和微管蛋白聚集抑制剂中的应用。

技术领域

本发明属于药物化合物的合成制备领域，特别是涉及抗癌类药物化合物的合成、制备，更为具体的说是涉及氨基康普立停衍生物及其合成方法和应用。

背景技术

Combretastatins系列化合物最初是从南非Combretumcaffrum树干中提取分离得到的，该系列化合物具有顺式1,2-二苯乙烯结构。其中CombretastatinA-4，即CA-4(顺式-1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-2-(3’-羟基-4’-甲氧基)苯基乙烯)具有最强的抑制微管聚合作用。1997年日本味之素株式会社(AjinomotoCo.)T.Hatanaka等人发现把CA-4的3′位的羟基改造成氨基，其抗癌活性大大提高。但是，Combretastatins系列化合物的水溶性很差，特别是将CA-4的3’位改造为氨基后，其水溶性进一步降低。日本味之素株式会社将氨基CA-4用氨基酸进行了修饰，增加了其水溶性，使其成为针剂能对癌症病人使用。但是研究表明，氨基CA-4用氨基酸进行了修饰后，其分子的毒性会大大增加，人体耐受量降低，不适于临床使用。

因此，对氨基康普立停结构式进行进一步改造，从而在满足不同制剂的水溶性要求，特别是口服制剂类药物剂型的水溶性要求的前提下，降低分子毒性，提高耐受量，保证药物疗效，是本领域技术人员，特别是针对康普立停的研究领域中技术人员关注的重点问题和亟待解决的技术难题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是如何能够改善氨基康普立停的水溶性，并且同时保证提供较好的临床可接受的药物毒性和耐受量。

为了解决上述技术问题，本发明提供了通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，其水合物、其药学上可接受的盐的水合物，其溶剂化物、其药学上可接受的盐的溶剂化物，以及其异构体，所述的通式(I)结构式如下：

其中，R¹选自C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；

R²，R³分别独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或者C1-C6醇基。

进一步优选的，所述R¹选自甲基、乙基、二氟甲基或三氟乙基。

在一个优选的技术方案中，所述R²，R³分别独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、丙烯基、丙炔基。

在一个优选的技术方案中，所述R²，R³均为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、丙烯基或丙炔基。