[发明专利]一种去氧孕烯关键中间体的制备方法和去氧孕烯的制备方法

说明书

本发明属于甾体激素药物制备技术领域，具体是涉及到一种去氧孕烯关键中间体的制备方法和去氧孕烯的制备方法，将中间体IV溶于溶剂中，在还原剂硼氢化钠和路易斯酸的作用下，所述路易斯酸为七水氯化铈、三氯化铝或三氯化铁，选择性还原17位酮基生成17位羟基，处理，得到中间体V，所述中间体IV和中间体V的结构式如下：本发明的路线效率高，收率高，纯度更好。

技术领域

本发明属于甾体激素药物制备技术领域，具体是涉及到一种去氧孕烯关键中间体的制备方法和去氧孕烯的制备方法。

背景技术

去氧孕烯是一种高效、低毒、无副作用的新一代甾体类避孕药，最早是由荷兰欧加农公司于1992年开发的口服避孕，具有广阔的市场前景。

去氧孕烯的合成路线较多，简要介绍如下：

1、US3927046公开了一种合成路线

化合物2可由左炔诺孕酮的中间体(沃氏物)经水解、发酵制备，来源方便，售价约50000-60000元/Kg。

本法是经典的制备路线，无专利纠纷；方法成熟、收率尚可，国内较多企业采用此法制备。但此法用到恶臭的乙二硫醇，对研发、将来的生产均会产生极不利的影响；另外为提高收率，17-羟基先还原、再氧化，略嫌繁琐；文献未报道详细收率。

2、CN201210397815.9，公开了一条合成路线

此法先引入炔基，然后脱去3-保护，文献报道总收率37.6％，未见明显副反应，但此法乙二硫醇保护剂一直用到最后，且最后通过还原反应除去环状硫醚，故不可能消除成品中的异味，实际生产较难采用。

3、CN200810246594公开了合成方法

该法可以制备化合物8(Z-13)，本法简练，总收率38％，适合工业制备。但本法同样用到恶臭的乙二硫醇，必须考虑严格的劳动保护及废气的外漏，且17位用缩酮保护，产物非常不稳定，在一定温度或酸性条件下易分解。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种去氧孕烯关键中间体的制备方法和去氧孕烯的制备方法，路线效率高，收率高，纯度更好。

本发明的内容为一种去氧孕烯关键中间体的制备方法，步骤为，将中间体IV溶于溶剂中，在还原剂硼氢化钠和路易斯酸的作用下，选择性还原17位酮基生成17位羟基，处理，得到中间体V，所述中间体IV和中间体V的结构式如下：

所述路易斯酸为氯化铈、三氯化铝或三氯化铁，优选为氯化铈，更优选7水氯化铈。

所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇中的一种或多种。

所述溶剂为二氯甲烷和甲醇混合物，四氢呋喃和甲醇混合物或者四氢呋喃和乙醇混合物，最优选为四氢呋喃和甲醇混合物。

中间体IV和还原剂硼氢化钠的摩尔比为1:0.5～1:2.5，优选1:0.8；中间体IV和路易斯酸的质量比为1:0.8～1:2.0，优选1:1。

反应温度为-30～30℃，优选-10～15℃。

所述中间体IV的制备方法为，

将11-羟-乙基诺龙分散于甲醇中，在三氟化硼乙醚作用下，与乙二硫醇反应，反应温度为10-15℃，生成缩合物，水析过滤后，得到中间体II；

中间体II分散在溶剂(优选为四氢呋喃)中，和金属锂和液氨混合，反应完全后，经过淬灭，洗涤，析晶，得到中间体III；