[发明专利]一种抗肿瘤药物组合物及其应用

说明书

本发明公开了一种抗肿瘤药物组合物及其应用，该抗肿瘤药物组合物的活性成分包括聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物(特别是聚乙二醇修饰的伊立替康)和替莫唑胺，通过动物实验证实，聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物(特别是聚乙二醇修饰的伊立替康)与替莫唑胺联合给药对肿瘤(例如神经母细胞瘤)表现出极强的治疗效果，肿瘤抑制率可高达98％，显著优于单药治疗组，因此本发明提供的抗肿瘤药物组合物对于肿瘤治疗具有较佳的应用前景。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种抗肿瘤药物组合物(其活性成分包括聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物(特别是聚乙二醇修饰的伊立替康)和替莫唑胺)及其应用。

背景技术

肿瘤是威胁人类健康的常见疾病之一，仅次于心血管疾病，关于肿瘤的研究已取得较大进展，已发展了多种治疗肿瘤的各种放疗、化疗等方法，但各种药物及疗法均存在局限性，很难达到根治的效果，且易出现耐药性和副作用。肿瘤死亡率仍居于各种疾病之首。数据显示，2006年我国有300万人死于癌症，而且肿瘤发病率仍处于上升趋势，并有年轻化趋势。据资料统计在不到20年的时间里，我国肿瘤发病率上升了69％，死亡率上升了29.4％。因此，研究新的有效的肿瘤治疗药物仍是目前肿瘤治疗的主要方向。

喜树碱(CPT)为一种吡咯喹啉细胞毒性生物碱，是除紫杉醇之外，研究最多的天然抗肿瘤药物之一。1967-1970年，研究者发现该生物碱在体外对Hela细胞、L1210细胞及啮齿类动物显示出较强的抗肿瘤活性，引起人们的极大关注。1985年，Hsiang等人发现喜树碱及衍生物是以拓朴异构酶(topoⅠ)为作用靶点抑制DNA的合成而发挥抗癌作用的机理后，许多衍生物应运而生，成为抗癌领域研究的新热点。至今，已经有一系列半合成和全合成的喜树碱衍生物出现并进入临床应用或临床试验阶段，例如，羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、吉马替康等。有报道将喜树碱衍生物用于神经母细胞瘤，特别是复发和难治性神经母细胞瘤，的治疗，但其效果并不理想。

发明内容

为克服现有技术的不足，本发明提供一种药物组合物，其活性成分包括：

(1)聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物；以及

(2)替莫唑胺或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物。

在本发明的一个实施方式中，上述活性成分由上述(1)和(2)组成。

具体地，上述活性成分可以由聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物和替莫唑胺组成。

具体地，上述药物组合物中，活性成分(2)与(1)(例如，替莫唑胺与聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物)的质量比可以为0.1-10:0.1-10(具体如1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10)，特别是1:1-10，如1:1-5。

具体地，上述药物组合物中，喜树碱类衍生物部分与替莫唑胺的摩尔比可以为0.01-100:0.01-100(具体如1:0.1、1:1、1:10、1:20、1:30、1:40、1:50、1:70、1:80、1:90、1:100)。

具体地，本发明上述聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物，具有通式(Ⅰ)的结构：

其中：

PEG表示聚乙二醇残基，PEG的分子量为300-60000道尔顿(具体如300、500、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、16000、17000、18000、19000、20000、21000、22000、23000、24000、25000、26000、28000、30000、40000、50000、60000)；