[发明专利]7-氨基-5-溴喹啉的合成方法

说明书

本发明公开了一种7‑氨基‑5‑溴喹啉的合成方法，以7‑硝基‑1,2,3,4‑四氢喹啉为原料经过溴代反应得到5‑溴‑7‑硝基1,2,3,4‑四氢喹啉，与DDQ脱氢反应得到5‑溴‑7‑硝基喹啉，通过铁粉还原反应得到7‑氨基‑5‑溴喹啉。该方法为7‑氨基‑5‑溴喹啉的合成提供了一种新的合成路线，该合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产。

技术领域

本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种7-氨基-5-溴喹啉的合成方法。

背景技术

7-氨基-5-溴喹啉是一种重要的医药中间体。因为7-氨基-5-溴喹啉的独特性质，因此在药物设计中被广泛使用。Michael G. Kelly等人开发了苯酰胺衍生物作为辣椒素受体（VR）抑制剂，用于治疗、预防或改善不限于各种起源或病因的疼痛，例如急性、慢性、炎症和神经病理性疼痛、牙齿疼痛和头痛(如偏头痛、丛集性头痛和紧张性头痛)。相比于其他VR-1抑制剂，这一类新型VR-1抑制剂表现出毒性小，吸收性好，半衰期好，溶解性好，蛋白质结合度低亲和力强，药物相互作用少等特点，其中7-氨基-5-溴喹啉作为修饰基团有效的改善原有结构的选择性和生物活性。（US2006194801A1）此外，Mark G. BOCK等人也开发了一系列环脲类衍生物作为17α-羟化酶/ C_17，20-裂解酶抑制剂（CYP17抑制剂），对治疗前列腺癌有很好的作用，是当前临床治疗前列腺癌的主要手段之一。其中7-氨基-5-溴喹啉可作为修饰基团增强该类化合物活性，具有良好的选择性。（US2010331326A1）因此利用7-氨基-5-溴喹啉作为修饰基团去改善原有先导化合物的性质，从而寻求一些活性好的候选药物分子已经引起重视，也成为了药物化学界的热点之一。然而现有并没有合成7-氨基-5-溴喹啉的方法。

发明内容

为了解决以上现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种7-氨基-5-溴喹啉的合成方法。

为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

7-氨基-5-溴喹啉的合成方法，包括以下步骤：

第一步：5-溴-7-硝基1,2,3,4-四氢喹啉的合成

以7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉为原料与溴发生溴代反应得到5-溴-7-硝基1,2,3,4-四氢喹啉；

第二步：5-溴-7-硝基喹啉的合成

5-溴-7-硝基1,2,3,4-四氢喹啉与DDQ发生脱氢反应，得到5-溴-7-硝基喹啉；

第三步：7-氨基-5-溴喹啉的合成

以铁粉作为还原剂，5-溴-7-硝基喹啉发生还原反应，得到7-氨基-5-溴喹啉。

进一步的，所述第一步中使用的溶剂为浓硫酸；反应物先在-5℃下反应1小时，再在5℃下反应16小时。

进一步的，所述第一步待反应完成后，将反应混合物倒入碎冰中并加入乙酸乙酯；待混合液用碳酸钠调节至pH=9后抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，直到滤液为无色；混合相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到5-溴-7-硝基1,2,3,4-四氢喹啉。

进一步的，所述第二步中使用的反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为室温，反应时间1.5小时。

进一步的，所述第二步待反应完成后，抽滤反应液，滤饼用二氯甲烷洗涤；合并滤液并用10％氢氧化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将残留物与混合溶剂搅拌1 h，过滤后，滤饼用混合溶剂洗涤，干燥，得到5-溴-7-硝基喹啉；其中所述的混合溶剂为体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯。

进一步的，所述第三步中使用的反应溶剂为无水乙醇和乙酸，在加热回流的条件下进行反应。