[发明专利]一种盐酸金刚烷胺与白藜芦醇的药物共晶及其制备方法

说明书

一种盐酸金刚烷胺与白藜芦醇的药物共晶及其制备方法，本发明涉及药物共晶技术领域。所述药物共晶由两个盐酸金刚烷胺分子和一个白藜芦醇分子构成基本结构单元，化学式为[2C₁₀H₁₈ClN·C₁₄H₁₂O₃]；该药物共晶属于单斜晶系，空间群为P2₁/c。采用溶剂挥发法和降温法制得的药物共晶，在提高白藜芦醇溶解性的同时，适当降低了盐酸金刚烷胺的溶出速率，有利于降低其由于过度溶解所致的毒副作用；通过两组分性质上的“双向耦合优化”与优势互补，显著地提高了盐酸金刚烷胺的抗病毒活性，为开发协同抗病毒药物提供了新思路。所述药物共晶室温下长期放置能保持晶体的骨架结构不变，且制备方法简单易行，成本低廉，便于规模化生产。

技术领域

本发明涉及药物共晶技术领域，具体涉及一种盐酸金刚烷胺与白藜芦醇的药物共晶及其制备方法。

背景技术

在人类漫长的历史进程中，病毒性疾病一直是人类健康的主要杀手之一，在过去的几个 世纪里夺走了数以亿计人的生命。为了战胜病毒，抗病毒药物的快速研发备受关注。众所周 知，新药的创制和对现有药物的改造是药物研发的永恒主题。然而，新药的创制具有周期长、 成本高、失败率高等局限性；而病毒具有发病快、传染性广和致死率高等特点，使得传统的 新药研发模式，难以在短时间内快速应对病毒性疾病爆发所带来的严峻威胁。因此，寻找简 便有效的方法对现有药物进行优化改造为应对这一挑战提供了新的机遇。

药物共结晶技术作为晶体工程的一个重要分支，被广泛认为是药物改造的有效途径之一。与传统的药物改良技术相比，药物共结晶技术可在不改变药物原有分子共价结构和药理行为的前提下，实现药物理化性质及药效、毒性等方面的改善。凭借药物共结晶技术独特的优势，药物共晶的设计、制备及其在药学领域的应用研究得到了学术界、产业界及药物管理部门的广泛关注。就抗病毒药物共晶而言，近年来，已有阿昔洛韦、利巴韦林和阿德福韦等多种抗病毒药物共晶研究的报道，这不仅证明了该技术在实现快速药物研发方面的潜力，而且也开辟了共结晶技术在抗病毒药物研发应用的新途径。然而，在目前已见报的抗病毒药物共晶研究中，研究者仅仅聚焦于药物共晶的理化性质而忽略了其抗病毒药效的研究；究其原因，可能是由于所选择的与这些抗病毒药物共结晶的共晶形成物(CCF)在医药中的应用所限，换言之，使用了药理不能接受的CCF导致所制备的抗病毒药物共晶没有成药价值，或许是旨在进行共结晶技术用于改善原药相关性质的方法学验证研究。实际上，对现有药物药效的改善与提高是药物共结晶技术的重要目标之一，特别是随着临床上许多抗病毒药物的大量使用乃至滥用出现了疗效下降甚至耐药性的现状，开展抗病毒药物药效评估至关重要。因此，从药物临床应用的角度出发，通过合理选择药理学上可接受的CCF，特别是选择一些具有抗病毒活性的营养物作为CCF，使其与现有抗病毒药物共结晶，从中获得优势的抗病毒药物晶型，对于提高现有抗病毒药物的药效，实现新型抗病毒药物共晶的快速创制，具有重要的现实意义。众所周知，作为食品和天然产品的重要组成部分，营养物在人类保健及疾病预防等方面发挥着不可或缺的作用。研究发现，许多营养物具有抗病毒活性。因此，通过物理混合的方式将具有抗病毒活性的营养物与抗病毒药物联合使用，从而增强抗病毒药物的药效，在病毒性疾病的预防和与治疗中得到了研究者的关注。然而，大多数具有抗病毒活性的营养物由于溶解性差、生物利用度低，很难与现有的抗病毒药物兼用。实际上这种以物理混合的模式，难以达到营养物与抗病毒药物的协同抗病毒效果。因此，采用共结晶技术，使抗病毒药物(特别是濒临退市的抗病毒药物)与具有抗病毒活性的营养物共结晶，通过抗病毒药物与营养物的“双向耦合优化”与优势互补，在分子水平上实现两者抗病毒的协同性，对于提高现有抗病毒药物的药效，特别是延长即将退市的传统药物的市场寿命，具有重要现实意义和广阔应用前景。