[发明专利]一种手性巴比妥酸类化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种手性巴比妥酸类化合物及其制备方法，其中手性巴比妥酸类化合物是具有下式(1)所示结构的光学活性化合物，包括其具有相同化学通式的左旋体或右旋体：式中：*代表手性碳原子；取代基R¹和R³分别独立选自烷基；取代基R²选自烷基或烯丙基；X选自O或S。本发明以消旋的炔丙基碳酸酯和丙二酸酯化合物为起始原料，以双‑(1,5‑环辛二烯)镍金属为催化剂，手性膦试剂为配体，路易斯酸为共催化剂，在碱的协助下经过不对称炔丙基化反应及后续的还原和缩合反应，首次以高收率、高对映选择性及接近克级规模以精准、快速的方式制备手性巴比妥酸类化合物，具有生物医学实用性和工业应用前景。

技术领域

本发明属于不对称有机合成技术领域，具体涉及一种手性巴比妥酸类化合物及其制备方法。

背景技术

巴比妥酸类化合物在药物化学中具有麻醉、催眠、镇静、抗惊厥等药效，是一类十分重要的药物分子，在现代医学中发挥着十分重要的作用。而众所周知的是，外消旋药物的对映异构体通常会改变药代动力学和药效。早在1981年，Naylor教授已经证明巴比妥酸类药物的构型对其生物活性至关重要，巴比妥酸的对映异构体及其外消旋体表现出不同的药理特性，而其中手性巴比妥酸表现出更加出色的药效(Carroll,F.I.,Philip,A.,Naylor,D.M.,Christensen, H.D.Goad,W.C.J.Med.Chem.1981,24,1241)。但是，由于缺乏有效的手性巴比妥酸对映选择性合成方法，因此只能使用手性巴比妥酸类化合物的外消旋混合物作为药物。也正是因为它们令人感兴趣的生物学特性，具有挑战性的结构复杂性，因此手性巴比妥酸类化合物的不对称合成在商业和科学上都引起了广泛的关注。下面列举的是目前已见报道的部分巴比妥酸类化合物：

目前报道的巴比妥酸类化合物的制备方法仅局限于合成外消旋的巴比妥酸衍生物，为进一步拓展手性巴比妥酸类化合物在生物及医学领域的广泛应用，开发合成高立体化学纯度的巴比妥酸衍生物的制备方法是特别有医学价值的。因此，迫切需要开发一种从简单易得的消旋分子骨架出发，以立体选择性方式针对性的快速制备大量结构多样的巴比妥酸化合物的通用策略。

发明内容

本发明的目的是提供一种手性巴比妥酸类化合物及其制备方法。本发明手性巴比妥酸类化合物可以在生物、医药等领域表现出良好的生物活性，从而进一步拓展巴比妥酸化合物在生物医学上的应用。

本发明手性巴比妥酸类化合物，是具有下式(1)所示结构的光学活性化合物，包括其具有相同化学通式的左旋体或右旋体：

式中：*代表手性碳原子；取代基R¹和R³分别独立选自烷基；取代基R²选自烷基或烯丙基；X选自O或S。

本发明手性巴比妥酸类化合物的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：氩气氛围下，将双-(1,5-环辛二烯)镍金属催化剂与手性膦配体与在有机溶剂中混合预搅15分钟，随后在氩气保护下，将消旋的炔丙基碳酸酯A、丙二酸酯衍生物B、碱以及路易斯酸加入到混合体系中，在室温至50℃条件下反应12～96小时，薄层色谱点板确定反应终点；随后将该反应体系用乙酸乙酯或二氯甲烷稀释，并加水萃取，然后将水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，然后以石油醚/乙酸乙酯按体积比10～30:1混合作为洗脱剂，通过柱层析分离得到不对称炔丙基化产物C；

步骤2：在空气环境下，将不对称炔丙基化产物C溶解在有机溶剂中，室温下缓慢加入钯/碳，并在一个大气压的氢气氛围下于室温至70℃下反应6～12小时；反应结束后，向反应体系中加入乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩至干，然后以石油醚/乙酸乙酯按体积比10～30:1混合作为洗脱剂通过柱层析分离得到化合物E；