[发明专利]一种手性巴比妥酸类化合物及其制备方法

权利要求书

1.一种手性巴比妥酸类化合物的制备方法，其特征在于：

以消旋的炔丙基碳酸酯和丙二酸酯化合物为起始原料，以双-(1，5-环辛二烯)镍金属为催化剂，手性膦试剂为配体，路易斯酸为共催化剂，在碱的协助下经过不对称炔丙基化反应及后续的还原和缩合反应，制备手性巴比妥酸类化合物；制备路线如下所示：

1)

2)

式中：*代表手性碳原子；取代基R¹和R³分别独立选自烷基；取代基R²选自烷基或烯丙基；X选自O或S；

具体包括如下步骤：

步骤1：氩气氛围下，将双-(1，5-环辛二烯)镍金属催化剂与手性膦配体在有机溶剂中混合预搅15分钟，随后在氩气保护下，将消旋的炔丙基碳酸酯A、丙二酸酯衍生物B、碱以及路易斯酸加入到混合体系中，在室温至50℃条件下反应12～96小时，薄层色谱点板确定反应终点；随后将该反应体系用乙酸乙酯或二氯甲烷稀释，并加水萃取，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，通过柱层析分离得到不对称炔丙基化产物C；

步骤2：在空气环境下，将不对称炔丙基化产物C溶解在有机溶剂中，室温下缓慢加入钯/碳，并在一个大气压的氢气氛围下于室温至70℃下反应6～12小时；反应结束后，向反应体系中加入乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩至干，然后通过柱层析分离得到化合物E；

步骤3：空气环境下，将不对称炔丙基化产物C或者化合物E与尿素或者硫脲溶解于有机溶剂中，在0℃下缓慢加入碱，并在0℃至室温下反应5～12小时；反应结束后，向反应体系中加入乙酸乙酯稀释，在0℃下加入盐酸酸化并萃取，将分离出的有机相用饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩至干，然后通过重结晶得到手性巴比妥酸化合物D或F；

所述碱为碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钾或氢化钠；

所述手性膦配体为(R或S)-1，1'-联萘-2，2'-双二苯膦、(R或S)-5，5'-双(二苯基磷酰)-4，4'-二-1，3-联苯、(R或S)-2，2'-双[二(4-甲基苯基膦)]-1，1'-联萘或(R或S)-5，5'-双(二苯基磷)-四氟-二-1，3-苯二氧杂环；

所述路易斯酸为三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镱或三氟甲磺酸钪。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

步骤1中，双-(1，5-环辛二烯)镍金属催化剂、手性膦配体与丙二酸酯衍生物B的摩尔比为0.1:0.12:1；丙二酸酯衍生物B与消旋的炔丙基碳酸酯A的摩尔当量比为1:1～3；丙二酸酯衍生物B与碱的摩尔比为1:1～3；路易斯酸的添加量为丙二酸酯衍生物B的0.2倍当量。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

步骤2中，钯/碳的添加量为不对称炔丙基化产物C的0.1～0.5倍当量。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

步骤3中，不对称炔丙基化产物C或者化合物E与尿素或者硫脲的摩尔比为1:2～5；碱的添加量为不对称炔丙基化产物C或者化合物E的1～3倍当量。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜。