[发明专利]一种水溶性炔酰胺缩合剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种水溶性炔酰胺缩合剂及其在酰胺、多肽、酯和硫酯类化合物合成中的应用方法。该类炔酰胺缩合剂具有较好的性能，能够高效方便地促成酰胺键与酯键的形成，羧酸的α‑手性中心在反应过程中不会发生消旋，羧酸的活化和后续的酰胺化反应都可以自发进行，无需额外的添加剂和催化剂。酰胺化和酯化反应结束后，反应副产物和过量的炔酰胺缩合剂通过弱酸性水溶液处理即可转化为能够溶于水的物质，然后经过萃取和/或重结晶即可获得高纯度的产物。整个流程操作简单，具有纯化方便、应用范围广、经济环保的特点，符合现代化学中绿色化学的方向，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种炔酰胺缩合剂及其应用，具体涉及一种其副产物能够通过水洗除去的水溶性炔酰胺缩合剂及其制备方法和应用，属于有机合成化学技术领域。

背景技术

酰胺键广泛存在于各种功能材料、医药、农药及各种精细化学品中，是有机化学中非常重要的一类官能团。酰胺键是蛋白质的基本结构单元，多肽和蛋白质是由天然氨基酸通过酰胺键按照某种特定的顺序连接起来的具有重要功能活性的生物大分子，对各种生命活动起着重要的调节作用。传统的形成酰胺键或肽键的方法主要是通过活化试剂或缩合剂将羧酸活化形成酰氯、酸酐、活化酯、酰基叠氮等活泼中间体，然后与胺发生亲核取代反应形成酰胺或者多肽。在各种形成肽键的方法中，缩合剂法是目前多肽合成中应用最为广泛的一种方法。

N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)是由Sheehan于1955年开发出来的第一个碳二亚胺型缩合剂(J.Am.Chem.Soc.1955,77,1067-1068)，至今仍是最常用的缩合剂之一，但是反应生成的副产物N,N’-二环己基脲(DCU)在大多数溶剂中的溶解性都很差，即便是通过离心、柱层析的方式也很难将其从目标产物中完全除去。为了使反应的后处理简单，人们开发出溶解性更好的碳二亚胺缩合剂，如N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1981,543-545)，以及副产物可通过水洗除去的碳二亚胺缩合剂，如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(J.Org.Chem.1961,26,2525-2528)、1,3-二(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基甲基)碳二亚胺(BDDC)(J.Org.Chem.1994,59,7503-7507)。然而，碳二亚胺型缩合剂在进行多肽缩合时，往往会导致较大程度的消旋，因此人们开发出消旋抑制剂与碳二亚胺型缩合剂配合使用，目前比较常用的有N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)(J.Am.Chem.Soc.1964,86,1839-1842)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(Chem.Ber.1970,103,788-798)、N-羟基-7-氮杂苯并三氮(HOAt)(J.Am.Chem.Soc.1993,115,4397-4398)等。为了使用方便，众多科学家们将消旋抑制剂与缩合剂的功能设计到同一个分子上，如磷盐类缩合剂、脲盐/铵盐类缩合剂、亚胺盐类缩合剂等。其中1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)(Tetrahedron Lett.1990,31,205-208)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(Tetrahedron Lett.1978,19,1269-1272)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(HATU)(Tetrahedron Lett.1994,35,2279-2282)等缩合剂具有缩合效率高、消旋程度小等优点，在多肽合成领域得到了广泛应用。迄今为止已经有许多的缩合剂被开发出来，然而，绝大多数常用缩合剂都需要加入当量或者过量的碱和消旋抑制剂才能够实现较好的反应效果，这些额外的添加剂大大降低了多肽合成的原子经济性，不仅提高了多肽合成的成本，对环境保护也造成了很大的压力。

2016年，赵军锋课题组设计开发出新型炔酰胺类缩合剂用于酰胺键和肽键的合成(J.Am.Chem.Soc.2016,138,13135-13138)。这种新型缩合剂具有容易制备、稳定性好、分子量小、反应条件温和、使用过程中无需任何添加剂等优点，更重要的是α-手性酸在缩合过程中不发生消旋，大大提高了产物的纯度和收率。但现有的炔酰胺类缩合剂促进的酰胺化反应必须通过柱层析的方法来分离和纯化产物，造成成本较高。

发明内容