[发明专利]鸟嘌呤哌嗪化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明从美国北部地区研究实验室(Northern Regional Research Laboratory)保藏编号为NRRL F‑5755的冠霉素链霉菌Streptomyces chrestomyceticus的固体发酵产物中分离纯化得到一类哌嗪类化合物，实验研究结果表明，本发明所述鸟嘌呤哌嗪对酿酒酵母具有较强的抑制活性，可进一步用于制备酿酒酵母抑制剂。

技术领域

本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一类鸟嘌呤哌嗪化合物及其制备方法和应用。

背景技术

丰富的微生物资源在国民经济和人民生活中占有重要的地位，是潜在新药发现的资源宝库。在所有能够生产药物的天然资源中，微生物资源已成为最后、也是最大的一个极具开发潜力的领域。在过去的近半个世纪的微生物药物先导化合物发现研究中，国内多个研究机构和研究小组已对我国微生物进行了相当系统的天然产物化学及生物活性研究，发现了一大批新颖骨架化合物和具有新药开发潜力的高活性先导化合物和候选药物，部分成分正在进入临床前研究过程中。

微生物资源由于分离纯化困难等因素，近年来虽有一些化学和生物学的研究报道，但大部分微生物资源尚处于待研究开发状态，目前在微生物物种多样性、分布多样性、生物化学多样性与生物学功能等多个方面的研究还比较落后，这种现状已成为我国微生物资源开发利用的瓶颈。对微生物新资源进行深度挖掘和系统研究，已成为研究开发具有我国自主知识产权的新药的主要途径之一。

哌嗪类化合物在医药领域应用广泛。喹诺酮类抗菌药，哌嗪利福霉素类抗生素已广泛应用于医疗。近年来，哌嗪类化合物还用于胃肠道间质瘤(Avapritinib)、杜氏肌营养不良症(Golodirsen)、血小板减少症(Avatrombopag Maleate)、抗巨细胞病毒感染(Letermovir)、抗精神分裂症(Cariprazine Hydrochloride)等病症的治疗，展现了哌嗪类化合物巨大的成药潜力，对哌嗪类化合物的发掘尤为必要。

发明内容

本发明首次从美国北部地区研究实验室保藏的冠霉素链霉菌Streptomyceschrestomyceticus NRRL F-5755固体发酵产物中发现了两个新的活性物质，并将其命名为鸟嘌呤哌嗪A和B(guanipiperazine)，体外活性实验表明，其对酿酒酵母具有较强的抑制活性。

本发明具体技术方案如下：

一种鸟嘌呤哌嗪化合物，具有如下结构式：

本发明进一步提供了上述化合物的制备方法。

利用冠霉素链霉菌Streptomyces chrestomyceticus菌种通过发酵(优选固体发酵)提取得到。优选保藏于美国北部地区研究实验室(马里兰州贝茨维尔市，邮编20704)，保藏编号为NRRL F-5755的的冠霉素链霉菌Streptomyces chrestomyceticus菌株。

本发明所述制备方法，包括以下步骤：

(1)将冠霉素链霉菌Streptomyces chrestomyceticus菌种发酵培养优选26～30℃培养5-9天，更优选28℃培养7天；

优选的，将冠霉素链霉菌Streptomyces chrestomyceticus菌种(优选生物保藏编号为NRRL F-5755的冠霉素链霉菌Streptomyces chrestomyceticus菌种)在ISP2、ISP4、MS中的一种或几种固体培养基上于26～30℃培养7天；

(2)将步骤(1)所得培养基烘干后使用醇类溶剂复溶，取上清液浓缩；

(3)将步骤(2)所得浓缩物进行凝胶柱层析，优选凝胶柱为Sephadex LH-20，使用醇类溶剂洗脱，得到3个出峰组分；

(4)将第2出峰组分经HPLC分离纯化制得本发明所述化合物。