[发明专利]一种多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐EBTP的A晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及一种多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐EBTP的A晶型及其制备方法，具有如下所示结构：以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图谱在2.94°、5.94°、7.78°、8.32°、11.94°、15.00°、15.96°、18.02°、21.08°、22.48°、和23.63°处有特征峰，误差为±2°。与现有技术相比，本发明具有结晶度好，化学稳定性强，制备方法简单等优点。

技术领域

本发明涉及晶型药物技术领域，具体涉及一种多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐的A晶型及其制备方法。

背景技术

二苯乙烯或二苯乙烷氟代衍生物与康布斯汀(CA4)和毛兰素相比，其抗肿瘤活性有显著的增强(CN107365248A、US2012/0046492A1、CN103539642)。虽然这些多取代苯酚(二苯乙烯和二苯乙烷类)化合物具有较强的抗肿瘤活性，但作为药物开发存在水溶性差、药代动力学不佳和生物利用度低的缺陷，在其酚羟基上引入磷酸基团，做成水溶性磷酸酯盐前药具有较好的成药性，目前CA4的磷酸酯钠盐(CA4P)已进入临床三期研究，国内有将毛兰素磷酸酯钠盐的开发报道。2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯钠盐(代号EBTP)是一种毛兰素结构修饰物的磷酸酯钠盐，由于引入了磷酸基团，做成水溶性磷酸酯盐前药具有较好的成药性；但是，现有技术中，EBTP的化学稳定性较差，结晶度差，导致其药代动力学和生物利用度不高。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐EBTP的A晶型及其制备方法，EBTP的A晶型结晶度好，化学稳定性强，制备方法简单。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐EBTP的A晶型，具有如下所示结构：

以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在2.94°、5.94°、7.78°、8.32°、11.94°、15.00°、15.96°、18.02°、21.08°、22.48°、和23.63°处具有明显的特征衍射峰，误差为±2°。

进一步地，所述的EBTP的A晶型用KBr压片测得的红外吸收图谱，在3419cm^-1、2935cm^-1、2905cm^-1、2845cm^-1、1584cm^-1、1514cm^-1、1478cm^-1、1458cm^-1、1417cm^-1、1234cm^-1、1130cm^-1、811cm^-1、693cm^-1和572cm^-1处有吸收峰。

所述的EBTP的A晶型的差示扫描热图谱在130～140℃之间存在吸热峰。

所述的EBTP的A晶型外观为白色晶体，杂质含量0.1％～0.4％。

一种上述多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐EBTP的A晶型的制备方法，包括以下步骤：

(1)将2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚磷酸酯(EBTH)溶于丙酮或醇类溶剂中；

(2)加入醇钠或氢氧化钠成盐；

(3)析晶；

(4)过滤、干燥，得到EBTP的A晶型。

进一步地，醇类溶剂的用量一般要能使EBTH完全溶解形成均一溶液，EBTH与醇类溶剂的重量比一般为1:2～8，步骤(1)所述的溶解温度为0～35℃，优选为10～35℃；步骤(2)所述的醇钠与EBTH的摩尔比为2～3:1，氢氧化钠与EBTH的摩尔比为2～4:1。