[发明专利]一种普芦卡必利中间体的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种普芦卡必利中间体4‑乙酰氨基‑5‑氯‑2,3‑二氢苯并呋喃‑7‑羧酸甲酯的制备方法。本方法以4‑乙酰氨基‑5‑氯水杨酸甲酯为起始原料，先与1,2‑二溴乙烷反应，然后在催化剂作用下经苯环上的烷基化反应直接构建苯并四氢呋喃环，制得化合物I，反应方程式如下。本发明所述制备方法可有效缩短反应路线，提高操作安全性，经本方法制得的目标产品收率及纯度均较高。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种普芦卡必利中间体4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯的制备方法。

背景技术

琥珀酸普芦卡必利(Prucalopride Succinate)，化学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺丁二酸盐，是比利时Movetis公司开发的新一代高选择性、高亲和力的5-羟色胺4(5-HT₄)受体激动药，它通过对肠道壁的直接作用恢复受损的肠道活动能力。2009年10月欧盟批准其用于治疗慢性便秘，2010年1月在德国上市，同年3月在英国上市，2012年10月经FDA批准上市，临床研究表明该药对严重慢性便秘患者疗效恒定且安全，其化学结构式如下：

目前关于普芦卡必利的制备公开的方法较多，其中多数(如文献普卡必利的合成,药学与临床研究,2011,Aug；19(4):306-307及专利CN1164233A(CN1071332C)、CN103664912B等)涉及4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸即式II的合成，然后中间体II与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺经酰胺化反应制得终产物普芦卡必利。

由上可知，4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸即式II作为制备普芦卡必利的关键中间体，直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题。相关化学结构式如下：

目前关于4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成主要有以下方法：

专利US5374637(CN1045781，EP389037)及文献J.Het.Chem.,1980,17(6):1333-1335以间甲氧基苯胺为原料，经特戊酰基保护，在丁基锂作用下羟乙基化、环合、氯代、溴代，最后在丁基锂作用下与二氧化碳反应得到，收率约18％，该路线两次使用丁基锂和气体反应物质(环氧乙烷、二氧化碳)，需要-78℃低温非均相反应，并且其己烷溶液易燃，价格也比较昂贵，且氯代产生的异构体需经柱色谱分离，不适合工业放大。

文献Chem.Pharm.Bull.,1998,46(1),42-52和普卡必利的合成,药学与临床研究,2011,(4),306-307及专利CN104016949A则以4-乙酰氨基-2-羟基苯甲酸甲酯为起始物料与3-溴丙-1-烯反应后，经Fries重排反应、OsO₄/NaIO₄氧化反应、NaBH₄还原反应、Mitsunobu反应扣环、氯代反应、水解反应制得目标产品。但是该合成路线氧化步骤中需要使用剧毒、昂贵的四氧化锇试剂，同时在环化步骤中使用有毒的三苯基膦，产物须经柱层析提纯，且产率较低，不适合工业大规模生产。

专利CN103012337A则对上述工艺进行了改进，采用臭氧代替四氧化锇进行氧化，同时环化反应前引入磺酸酯作为离去基团，但是该方法步骤较长，操作繁琐，起始化合物价格昂贵，难以获得，且需要使用具有腐蚀性、刺激性以及基因毒性的烷基磺酰氯，整体收率较低，难于工业化放大生产。