[发明专利]一种D-苹果酸替诺福韦艾拉酚胺的晶型及其制备方法

说明书

本发明提供一种D‑苹果酸替诺福韦艾拉酚胺的晶型，其以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在7.32°、14.78°、18.42°、22.12°和23.26°处显示有特征衍射峰。本发明还提供一种上述晶型的制备方法，包括以下步骤：以替诺福韦艾拉酚胺消旋体和D‑苹果酸为原料，以乙腈和水为反应溶剂，氮气保护下，70～90℃反应3～10小时，常温下析出固体，继续降温至‑5℃～0℃，得到D‑苹果酸替诺福韦艾拉酚胺的晶型。本发明的晶型具有优异的结晶性能，易于纯化，且晶型稳定性好，在吸湿性方面稳定。本发明的制备方法，反应条件温和，工艺简单，操作便捷，产物具有良好的用途，适用于大规模生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种D-苹果酸替诺福韦艾拉酚胺的晶型及其制备方法。

背景技术

替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide,TAF)是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，由吉利德公司原研而成。与吉利德的另一种抗病毒药物替诺福韦酯(TDF)相比，替诺福韦艾拉酚胺仅为后者的十分之一剂量就能达到极好的抗病毒效果，同时可改善肾功能和骨骼方面参数。替诺福韦艾拉酚胺单方片剂25mg每日一次用于治疗伴有代偿性肝病的慢性乙肝病毒感染者，对于乙肝治愈率高达94％，这药是目前唯一可以治愈乙肝的药，也被称为史上最强乙肝新药。

((a)Becker,M.W.；Chapman,H.H；Cihlar,T；et al.Prodrugs of phosphonatenucleotide analogues and methods for selecting and making same:WO,208241[P].2002-01-31；(b)Agarwal,K.；Fung,S.K.；Nguyen,T.T.；et al.Twenty-eight daysafety，antiviral activity,and pharmacokinetics of tenofovir alafenamide fortreatment of chronic hepatitis B infection[J].J Hepat,2015,62(3):533-540.；(c)Buti,M.；Gane,E.；Seto,W.K.；et al.Tenofovir alafenamide versus tenofovirdisoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg-negative chronichepatitis B virus infection:a randomised,double-blind,phase 3,noninferioritytrial[J].Lancet Gastroenterol Hepatol,2016,1(3):196-206。)

由于替诺福韦艾拉酚胺的固态熔点较低，在水中的溶解度较小，不利于药物制剂的制备和在药物制剂中的溶出，因此替诺福韦艾拉酚胺通常以其盐的形式用于制剂。然而现有技术中的替诺福韦艾拉酚胺盐结晶性能差、不易纯化，且晶型稳定性差、易吸潮；另外，制备工艺复杂、制备过程难控制，不适于大规模生产。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种结晶性能和稳定性好的D-苹果酸替诺福韦艾拉酚胺的晶型。另外还提供上述晶型的制备方法，该方法工艺简单，操作便捷，更适用于大规模生产。

一种D-苹果酸替诺福韦艾拉酚胺的晶型，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在7.32°、14.78°、18.42°、22.12°和23.26°处显示有特征衍射峰。

作为优选，所述D-苹果酸替诺福韦艾拉酚胺的晶型以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱还在8.16°、13.20°、16.66°、19.60°和20.36°处显示有特征衍射峰。