[发明专利]一种替诺福韦艾拉酚胺的化学拆分方法

说明书

本发明提供一种替诺福韦艾拉酚胺的化学拆分方法，包括以下步骤：以替诺福韦艾拉酚胺消旋体和D‑苹果酸为原料，以乙腈和水为反应溶剂，氮气保护下，在70～90℃反应3～10小时，常温下析出固体，继续降温养晶，得D‑苹果酸盐；将上述D‑苹果酸盐经过弱碱水解、萃取、及低温晶种诱导析晶，得替诺福韦艾拉酚胺晶体。本发明的拆分方法，将替诺福韦艾拉酚胺先与D‑苹果酸反应成盐，完成拆分，再将D‑苹果酸盐经水解、萃取、晶种诱导析晶，得到替诺福韦艾拉酚胺晶体。反应过程条件温和，工艺简单，操作便捷，通用性强，适合大规模生产；得到的目标产物收率和纯度高、性能稳定，能够有效保证由其制得的药物的药效，提高治疗效果。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种替诺福韦艾拉酚胺的化学拆分方法。

背景技术

替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide,TAF)是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，由吉利德公司原研而成。与吉利德的另一种抗病毒药物替诺福韦酯(TDF)相比，替诺福韦艾拉酚胺仅为后者的十分之一剂量就能达到极好的抗病毒效果，同时可改善肾功能和骨骼方面参数。替诺福韦艾拉酚胺单方片剂25mg每日一次用于治疗伴有代偿性肝病的慢性乙肝病毒感染者，对于乙肝治愈率高达94％，这药是目前唯一可以治愈乙肝的药，也被称为史上最强乙肝新药。((a)Becker,M.W.；Chapman,H.H；Cihlar,T；et al.Prodrugs ofphosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same:WO,208241[P].2002-01-31；(b)Agarwal,K.；Fung,S.K.；Nguyen,T.T.；et al.Twenty-eight day safety，antiviral activity,and pharmacokinetics of tenofoviralafenamide for treatment of chronic hepatitis B infection[J].J Hepat,2015,62(3):533-540.；(c)Buti,M.；Gane,E.；Seto,W.K.；et al.Tenofovir alafenamide versustenofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection:a randomised,double-blind,phase3,noninferiority trial[J].Lancet Gastroenterol Hepatol,2016,1(3):196-206。)

由于替诺福韦艾拉酚胺具有多个手性中心，因此在合成过程中对于手性的拆分和选择尤为重要。现有技术中的拆分方法，工艺条件苛刻，难以控制；且拆分效果差，造成目标产物纯度低，影响结晶性能和药效，且不适用于大规模生产。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种替诺福韦艾拉酚胺的化学拆分方法，其反应条件温和、通用性强、适用于大规模生产，且产物收率和纯度高，性能稳定。

一种替诺福韦艾拉酚胺的化学拆分方法，包括以下步骤：

(1)以替诺福韦艾拉酚胺消旋体和D-苹果酸为原料，以乙腈和水为反应溶剂，氮气保护下，在70～90℃反应3～10小时，常温下析出固体，继续降温养晶，得D-苹果酸盐；

(2)将上述D-苹果酸盐经过弱碱水解、萃取、及低温晶种诱导析晶，得替诺福韦艾拉酚胺晶体；

反应过程如下：

步骤(1)中：

作为优选，所述替诺福韦艾拉酚胺消旋体和D-苹果酸的摩尔比为(1～2.5)：1；进一步优选为(1.5～2.5)：1；更进一步优选为2：1。