[发明专利]一种度洛西汀的生产工艺

说明书

本发明属于化工合成技术领域，具体公开了一种度洛西汀的生产工艺，采用以下合成路径：以2‑乙酰噻吩为起始原料，与二甲胺盐酸盐、多聚甲醛发生Mannich反应，生成N,N‑二甲基‑3‑酮基‑3‑(2‑噻吩)‑1‑丙胺；N,N‑二甲基‑3‑酮基‑3‑(2‑噻吩)‑1‑丙胺与三乙醇胺、葡萄糖、碳酸钾和羰基还原酶构成手性合成反应体系，进行羰基的不对称还原，生成(S)‑(‑)‑N,N‑二甲基‑3‑羟基‑3‑(2‑噻吩)丙胺；(S)‑(‑)‑N,N‑二甲基‑3‑羟基‑3‑(2‑噻吩)丙胺脱甲基得到(S)‑(‑)‑N‑甲基‑3‑羟基‑3‑(2‑噻吩)丙胺；(S)‑(‑)‑N‑甲基‑3‑羟基‑3‑(2‑噻吩)丙胺与1‑氟萘进行缩合反应，得到度洛西汀。本发明采用不对称合成法，能够确保酶催化反应的充分进行，也能有效去除酶，产物度洛西汀具有良好的收率和光学纯度。

技术领域

本发明属于化工合成技术领域，具体涉及一种度洛西汀的生产工艺。

背景技术

度洛西汀，英文名(R)-Duloxetine，化学名（S）-（-）-N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩）丙胺，商品名欣百达，是一种 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的双重抑制剂，结构式如下：

临床上应用其治疗抑郁症、压力性尿失禁、抑郁症伴发慢性疼痛、糖尿病周围神经病性疼痛。度洛西汀的两种化学组成相同的同分对映异构体中，只有S型具有上述药理，因此在合成度洛西汀时需要使反应向生成S型产物的方向进行，尽量避免生成R型产物，以减少原料浪费，提高产品质量。度洛西汀的合成方法主要有化学拆分法和不对称合成法。

化学拆分法最为普遍的合成路径如下：

该路径以2-乙酰噻吩为起始原料，与二甲胺盐酸盐、多聚甲醛发生Mannich反应得到N,N-二甲基-3-酮基-3-(2-噻吩)-1-丙胺，经过NaBH₄还原、（S）-扁桃酸拆分得到重要中间体(S)-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺，该中间体与1-氟萘缩合，缩合产物经过氯甲酸三氯乙酯脱甲基后再成盐，得到度洛西汀；该方法通过NaBH₄还原、扁桃酸拆分得到S型产物，但是反应复杂，拆分收率低，仍有不少R型产物存在，原料用量大，存在较多缺陷。

不对称合成法是采用手性催化试剂将Mannich反应产物N,N-二甲基-3-酮基-3-(2-噻吩)-1-丙胺直接转换成重要中间体(S)-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺，这里的手性催化试剂主要为能催化羰基不对称还原的酶。该方法用一步催化替代了化学拆分法的NaBH₄还原、扁桃酸拆分步骤，简化了工续，有效避免了R型产物的生成，但这种方法尚不成熟，也存在不少问题，主要是反应酶催化进程难以控制，无法确保收率；酶的使用导致后续萃取过程有机相乳化严重，分离效果差，影响产品质量。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种度洛西汀的生产工艺，采用不对称合成法，能够确保酶催化反应的充分进行，也能有效去除酶，产物具有良好的收率和光学纯度。

为达到上述目的，本发明采用的具体技术方案如下：

一种度洛西汀的生产工艺，度洛西汀采用以下合成路径：以2-乙酰噻吩为起始原料，与二甲胺盐酸盐、多聚甲醛发生Mannich反应，生成N,N-二甲基-3-酮基-3-(2-噻吩)-1-丙胺；N,N-二甲基-3-酮基-3-(2-噻吩)-1-丙胺与三乙醇胺、葡萄糖、碳酸钾和羰基还原酶构成手性合成反应体系，进行羰基的不对称还原，生成(S)-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺；(S)-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺脱甲基得到(S)-(-)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺；(S)-(-)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺与1-氟萘进行缩合反应，得到度洛西汀。