[发明专利]一种度洛西汀的生产工艺

权利要求书

1.一种度洛西汀的生产工艺，其特征在于：度洛西汀采用以下合成路径：以2-乙酰噻吩为起始原料，与二甲胺盐酸盐、多聚甲醛发生Mannich反应，生成N,N-二甲基-3-酮基-3-(2-噻吩)-1-丙胺；N,N-二甲基-3-酮基-3-(2-噻吩)-1-丙胺与三乙醇胺、葡萄糖、碳酸钾和羰基还原酶构成手性合成反应体系，进行羰基的不对称还原，生成(S)-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺；(S)-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺脱甲基得到(S)-(-)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺；(S)-(-)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺与1-氟萘进行缩合反应，得到度洛西汀。

2.根据权利要求1所述的度洛西汀的生产工艺，其特征在于：所述的生产工艺包括以下步骤：

S1.制备N,N-二甲基-3-酮基-3-(2-噻吩)-1-丙胺

常温下依次向反应釜中加入2-乙酰噻吩900～1100质量份、异丙醇3800～4200质量份和浓盐酸140～160质量份，搅拌均匀后加入二甲胺盐酸盐520～550质量份和多聚甲醛450～480质量份，升温至78～83℃，保温回流反应9～12小时；反应结束降温至5～15℃，保温搅拌0.8～1.5小时，离心甩干，得Dug-1湿品，即N,N-二甲基-3-酮基-3-(2-噻吩)-1-丙胺；

S2.制备 (S)-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺

向反应釜中加入纯化水2800～3200质量份、三乙醇胺18～23质量份、Dug-1湿品490～510质量份和葡萄糖480～520质量份，缓慢升温至40～45℃，搅拌溶清；滴加碳酸钾溶液，调节pH至7.5±0.1，然后加入羰基还原酶酶液140～165质量份；反应温度保持在40～45℃，体系pH值上升时，反应结束；升温至55～60℃，加入4～6质量份活性炭和4～6质量份硅藻土，保温搅拌0.8～1.5小时；过滤，滤液转至结晶釜，向结晶釜中缓慢滴加液碱75～85质量份；再降温至5～15℃，保温搅拌0.8～1.5小时；离心至干，得到DUG-4粗品；

向精制釜中加入乙酸乙酯900～1100质量份和Dug-4粗品590～610质量份，开启搅拌；升温到55～60℃；待物料完全溶清后，加入2.5～3.5质量份活性炭，保温30～45分钟，热过滤到结晶釜中；开启冷冻，降温至5～10℃结晶，养晶0.8～1.5小时；甩料离心，收集晶体，离心母液回收套用；对晶体进行干燥，得到DUG-4精制品，即(S)-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺；

S3.制备(S)-(-)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺向反应釜中加入纯化水900～1100质量份、甲苯900～1100质量份、DUG-4 330～360质量份、一甲胺盐酸盐90～110质量份以及氯甲酸乙酯18～25质量份，升温至60～65℃，保温反应4.5～6小时，反应结束后进行降温，然后分层，水层回收套用，甲苯层减压浓缩至干后加入550～650质量份乙醇打浆，结晶，然后离心收集晶体，将晶体烘干，得到DUG-5，即(S)-(-)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺；

S4.制备度洛西汀

向反应釜中依次加入二甲苯900～1100质量份、饮用水480～520质量份；然后在搅拌下依次投入DUG-5 140～160质量份、TBAB 0.8～1.2质量份、1-氟萘115～135质量份、氢氧化钾45～55质量份；投料完毕后再搅拌25～40min；升温至88～93℃保温反应5.5～6.5小时；反应结束后降温至50～55℃，分去水层，有机层转移至结晶釜，降温至0～5℃，离心，烘干，得到度洛西汀。

3.根据权利要求2所述的度洛西汀的生产工艺，其特征在于：步骤S1中，依次用冷却水、冷冻盐水将反应产物降温至5℃～15℃。

4.根据权利要求2所述的度洛西汀的生产工艺，其特征在于：步骤S1中，离心母液经减压浓缩回收异丙醇，套用下一批次投料使用。

5.根据权利要求2所述的度洛西汀的生产工艺，其特征在于：步骤S2中，加入活性炭和硅藻土后的过滤采用板框压滤。

6.根据权利要求2所述的度洛西汀的生产工艺，其特征在于：步骤S2中，精制过程对甩料离心收集的晶体进行干燥时，先减压常温下抽真空2～3小时，再升温至40～50℃干燥5～6小时。