[发明专利]一种左氧氟沙星脱氟杂质的制备方法

说明书

本发明提供一种左氧氟沙星脱氟杂质的制备方法，属于药物杂质标准品的制备技术领域，包括以下步骤：步骤1：式Ⅰ示化合物与甲硫醇钠在第一溶剂和第一温度下发生取代反应得到式Ⅲ所示化合物；步骤2：式Ⅲ所示化合物在氢气和催化剂在第二溶剂和第二温度下发生还原反应得到左氧氟沙星脱氟杂质。本发明方法以左氧氟沙星为原料，具有操作简单、制备周期短、副产物少、易于纯化、产率高、环保的优点，制备得到的左氧氟沙星脱氟杂质纯度高，符合杂质对照品要求，可作为左氧氟沙星脱氟杂质标准品，应用于左氧氟沙星脱氟杂质的定性、定量研究和检测。

技术领域

本发明属于药物杂质标准品的制备技术领域，具体涉及一种左氧氟沙星脱氟杂质的制备方法。

背景技术

左氧氟沙星(Levofloxacin)是日本第一制药公司研发的第三代广谱氟喹诺酮类抗菌药，对大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌均有明显的抑制作用。临床上主要用于敏感菌所致的呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染。左氧氟沙星的化学名称为(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-［4-甲基-1-哌嗪基］-7-氧代- 7-氢吡啶并［1，2，3-de］［1，4］苯并恶嗪-6-羧酸，其结构式如下：

目前，国内工业化生产左氧氟沙星普遍采用（2,3,4,5）-四氟苯甲酸为原料，由于该原料可能存在（2,3,4）-三氟苯甲酸或左氧氟沙星生产工艺过程和贮存过程中降解脱去氟，从而产生左氧氟沙星脱氟杂质（式Ⅱ）。美国药典USP40-NF35规定该杂质在药品中的含量不能超过0.3%，需要对其进行检测及控制。

目前暂未有专利对左氧氟沙星脱氟杂质（式Ⅱ）的合成进行保护，而文献（J. L.Gray et al. / Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 (2003) 2373–2375）报道了一种合成方法。其合成路径如下：

该法反应步骤有五步，步骤较长，反应过程中用到丁基锂及氢化钠等多种遇水易爆危险化学品，且多步需要控制无水操作，对操作人员要求较高。

药品杂质研究是药物质量研究的一项重要内容，杂质研究及控制是药品质量保证的关键要素之一。左氧氟沙星脱氟杂质作为左氧氟沙星重要的杂质之一，对其进行深入研究对开发左氧氟沙星此产品具有重大意义，且对左氧氟沙星脱氟杂质的合成研究，将为医药企业对此品种的检测、毒理、药理等分析提供一种基准物质。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种具有操作简单、制备周期短、易于纯化、产率高、环保的左氧氟沙星脱氟杂质的制备方法。

本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：

一种左氧氟沙星脱氟杂质的制备方法，包括以下步骤：

；

步骤1：式Ⅰ示化合物与甲硫醇钠在第一溶剂和第一温度下发生取代反应得到式Ⅲ所示化合物；

步骤2：式Ⅲ所示化合物在氢气和催化剂在第二溶剂和第二温度下发生还原反应得到式Ⅱ所示化合物；

本发明方法以左氧氟沙星为原料，具有操作简单、制备周期短、副产物少、易于纯化、产率高、环保的优点，制备得到的左氧氟沙星脱氟杂质纯度高，符合杂质对照品要求，可作为左氧氟沙星脱氟杂质标准品，应用于左氧氟沙星脱氟杂质的定性、定量研究和检测，对左氧氟沙星及其相关制剂的质量控制及研究具有一定的意义。

优选的，步骤1中加入的甲硫醇钠与左氧氟沙星的摩尔比为3.0~7.0:1。

优选的，步骤1中所述第一溶剂为N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺中的一种，且其加入体积（V）与左氧氟沙星质量（m）的比例为5.0~15.0:1。