[发明专利]一种盐酸伊伐布雷定缓释制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种盐酸伊伐布雷定缓释制剂及其制备方法和应用，属于药物制剂领域，所述的缓释制剂由空白丸芯、含药层、隔离衣层、缓释衣层和保护衣层组成。本发明制备的盐酸伊伐布雷定缓释制剂是由多个小单元的微丸组成，并填充在硬胶囊中，可有效避免普通制剂血药浓度的峰谷现象，减少服药次数，还可避免单单元缓释制剂可能出现的突释现象，降低药物的副作用，增强了患者用药的顺应性。该胶囊制剂方便服用，且制备工艺简单，技术难度低，容易实现工业化大生产。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体的涉及一种盐酸伊伐布雷定缓释制剂及其制备方法和应用。

背景技术

盐酸伊伐布雷定(Ivabradine hydrochloride)，化学名为3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲氨基]丙基]-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮盐酸盐，是第一个窦房结If电流选择特异性抑制剂，它单纯减缓心率的作用是近20年来稳定型心绞痛治疗药物最重要的进步。盐酸伊伐布雷定是首个纯粹的降心率因子，首个选择性特异性IF(控制窦房结内的自发舒张去极化和调节心率)抑制剂，对窦房结有选择性作用而对心脏内传导、心肌收缩或心室复极化无作用。目前普遍认为，减慢心率是防治心绞痛的一条重要途径，盐酸伊伐布雷定为心绞痛治疗开辟了一条前景光明的新途径。盐酸伊伐布雷定2006年由法国Servier公司首次开发上市，是过去20年内心血管疾病治疗中最显著的进展之一，并已经获得了27个欧盟国家的批准。

目前，市售的盐酸伊伐布雷定制剂均为普通片，通常推荐起始剂量：5mg/次，2次/日。用药三至四周后，根据治疗效果，增加至7.5mg/次，2次/日。在禁食状态下，口服给药后，伊伐布雷定迅速、几乎完全被吸收，血浆药物浓度达峰时间约为1小时。由于在肠道和肝脏中的首过效应，薄膜衣片的绝对生物利用度约为40％，食物会导致本品吸收延迟约1小时，并使血浆暴露增加20％至30％。为减少个体内暴露的差异，建议早、晚进餐时服用。

但临床用药中发现，服药后由于血药浓度上升过快，会导致心率下降过快，使心率持续降低到50次/分，引起病人有心跳减慢的症状如头晕，疲劳或血压过低。血药浓度高时容易产生不良反应，血药浓度低时，又可能达不到治疗浓度，无法发挥疗效。为了减少本品在临床使用中血药浓度出现峰谷现象,引起血药浓度的短暂升高后迅速消除，临床上需要盐酸伊伐布雷定的缓释制剂。

CN1482901A公开了采用挤出热成型技术和注塑热成型技术制成了一种盐酸伊伐布雷定可热成型的固体药物组合物，来达到控制药物释放的方法。该技术需要将药物和辅料加热到130℃，可能不利于药物的稳定性。此外，该技术的制备工艺复杂，工业化生产难度较大。

CN102908327B公开了盐酸伊伐布雷定的缓释制剂，将其制备成缓释骨架片；该制剂为虽为缓慢释放药物，但是非恒速释药，且人体内的胃肠环境对药物的释放和吸收影响较大，存在一定的血药波动现象，且个体差异性较大。

CN104398486B公开了一种盐酸伊伐布雷定渗透泵控释片及其制备方法，该技术采用高分子材料、渗透压活性物质等压制双层片芯，并涂覆半渗透包衣膜，属于多室渗透泵制剂。但这类渗透泵多适用于难溶性药物渗透泵制剂的制备，释药过程由聚合物层膨胀产生推动力而将药物混悬液推出释药孔，而查询原研Servier公司在澳大利亚上市的产品审评文件(Attachment:Product Information:Ivabradine(doc,631KB)，https://www.tga.gov.au/auspar/auspar-ivabradine)，可知盐酸伊伐布雷定在水中溶解度为50mg/ml(即100g水中可以溶解5g的盐酸伊伐布雷定)，属于可溶性药物，制备成双层渗透泵片，水分进入片芯，仍可能造成局部药物浓度过高引发药物突释。