[发明专利]一种3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯的合成方法

说明书

本发明公开了一种3‑(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯的合成方法，属于化工中间体有机合成领域。采用环己烷‑1，3‑二羧酸、二叔丁基二碳酸酯在碱催化下反应生成3‑(叔丁氧羰基)环己烷羧酸，3‑(叔丁氧羰基)环己烷羧酸控制温度还原得到3‑(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯。本发明原料均易得到，且价格便宜，路线短，操作简单，反应条件温和，可操作性强，适合大规模化工业生产。

技术领域

本发明涉及化工中间体有机合成领域，具体涉及一种3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯的合成方法。

背景技术

3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯是一种环己烷羧酸类化合物，是一类极其重要的药物中间体，应用前景广阔。拥有广泛的生物活性，已被证明在抗菌、抗炎和抗肿瘤领域，具有潜在的效用。已有文献{Pigou,Paul E.；Journal of Organic Chemistry；vol.54；nb.20；(1989)；p.4943-4950}报道了3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯的合成，但其合成路线原料成本高、需要使用腐蚀性危险试剂，文献报道合成方法如下：

其中，条件a为氢氧化钡(Ba(OH)₂)水溶液；条件b为二氯亚砜(SOC1₂)；条件c为N,N-二甲基苯胺(PhNMe₂)、叔丁醇(t-BuOH)；条件d为氢化铝锂(LiAlH₄)，四氢呋喃(THF)，零下四十度。该报道方法存在以下不足：初始原料化合物1成本较高，化合物1到化合物2的反应中，环己烷-1，3-二羧酸二甲酯水解不能很好地控制，会有双水解副产物产生且不易分离；化合物2到化合物3的反应需要使用二氯亚砜腐蚀性试剂，发烟液体受热分解也能产生有毒物质；化合物4到化合物5反应收率偏低，不宜放大。

发明内容

本发明的目的在于提供一种低成本、较高收率的3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯的合成方法，解决现有技术中原料成本较高，收率偏低、不宜放大的问题。

为达成上述目的，本发明提出如下技术方案：

一种3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯的合成方法，合成路线如下所示：

具体合成步骤包括：

1)化合物1(环己烷-1，3-二羧酸)加入到第一有机溶剂和第二有机溶剂中，再加入二叔丁基二碳酸酯，最后慢慢加入碱，室温反应16h或者加热回流反应16h,反应完全后得到化合物2(3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸)；

2)在惰性气体保护下，化合物2(3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸)加入到第三有机溶剂中，控制温度加入还原试剂，反应完全后得到化合物3(3-(羟甲基)环己烷羧酸叔丁酯)。

进一步，步骤1)中，所述第一有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种，所述第二有机溶剂选自甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇、戊醇中的一种，且化合物1(环己烷-1，3-二羧酸)、第一有机溶剂和第二有机溶剂的用量比为1g：8mL～12mL:8mL～12mL。

进一步，步骤1)中，所述化合物1(环己烷-1，3-二羧酸)与二叔丁基二碳酸酯的摩尔比为1：0.6～1.2。

进一步，步骤1)中，所述的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、4-二甲氨基吡啶、三乙胺,N,N-二异丙基乙胺中的一种，且化合物1(环己烷-1，3-二羧酸)与碱的摩尔比为1：0.05～2。

进一步，步骤1)中，反应温度为0～140℃，优选为0～100℃。

进一步，步骤2)中，所述第三有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环中的一种，且化合物2(3-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸)与第三有机溶剂的用量比为1g：8mL～15mL。