[发明专利]他克莫司的自微乳组合物及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体公开了一种他克莫司的自微乳组合物及其制备方法。其中，他克莫司自微乳组合物由以下组分组成：他克莫司、油相、表面活性剂、助表面活性剂、有机酸和抗氧化剂；自微乳组合物中他克莫司、油相、表面活性剂、助表面活性剂、有机酸和抗氧化剂的质量比为1:10～50:50～150:50～100:1～5:1～5；自微乳组合物分散到水性介质中形成的微乳的粒径小于200nm。本发明制备他克莫司自微乳组合物以提高他克莫司的生物利用度和缓解他克莫司的不良反应同时降低不同个体药物吸收差异的问题。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种他克莫司的自微乳组合物及其制备方法。

背景技术

他克莫司以白色晶体或结晶性粉末的形式存在，几乎不溶于水，易溶于乙醇，极易溶于甲醇和氯仿。

他克莫司，商品名为普乐可复，是日本藤泽公司(Fujisawa)于1984年从tsukubaensis链霉菌(一种类似真菌的细菌，由Tsukuba在土壤样本中发现)的发酵培养基中分离而得的一种大环内酯类强效免疫抑制剂。他克莫司的免疫抑制作用比环孢素A(CsA)强10～100倍，因而大大降低了临床使用剂量，同时不良反应也明显降低。他克莫司是一种强效免疫抑制剂，主要用于预防和治疗患者器官移植后的排斥反应，具有与环孢霉素A相似而更加广泛的免疫抑制作用，但其效力比环孢霉素A高而毒副作用却更低。其作用机制可能与其抑制T淋巴细胞激活有关：他克莫司与T细胞质的FK-506结合蛋白FKBP-12、钙离子、钙调蛋白、钙调神经磷酸酶形成复合物，从而抑制钙调神经磷酸酶的活性。这一过程通过抑制T细胞核因子的去磷酸和核转位而抑制细胞因子如白介素-1和γ-干扰素等的基因转录，最终抑制细胞因子的产生和T淋巴细胞活化，形成免疫抑制。

他克莫司可用于各种剂型，包括胶囊、注射剂和软膏剂，可用于肝脏、肾脏或心中移植的患者预防器官排斥。由于胃肠道功能和食物摄入的差异，他克莫司的药代动力学特征在个体中变化很大，他克莫司是细胞色素P450(CYP3A)的底物，导致个体代谢差异较大，肝脏首过效应明显，其生物利用度差，并且其生物利用度是个体可变的。这种变化性连同它的治疗指数窄，监测他克莫司的血药浓度对达到最佳疗效同时使毒性的风险最少化是有必要的。其中他克莫司胶囊最早于1993年在日本上市，商品名为Prograf，是一种需要每天服用两次的速释型胶囊；2007年、2011年和2013年他克莫司缓释型胶囊分别在欧洲、中国和美国上市，该剂型每天只需服用一次，使患者用药更加方便，改善患者的药物依从性。

CN1301157A公开了一种大环内酯类化合物的口服制剂，其中大环内酯类化合物延释溶出；含有在固体溶液中的组合物的延释制剂，其中大环内酯类化合物在固体基质中以无定形状态存在。这种大环内酯类化合物的延释制剂，其中大环内酯类化合物溶出最大量的63.2％所需要的时间(T_63.2％)为0.7-15小时，上述数据的测定是根据日本药典第13版溶出实验No.2(桨法，50rpm)进行的，采用的实验溶液是pH调节为4.5的0.005％的羟丙基纤维素水溶液。该专利文献还具体公开了一种含固体分散组合物的延释制剂，其中所述固体分散组合物的特征在于：(1)藤霉素或其水合物存在于羟丙甲纤维素和乙基纤维素的混合物中，其中所述羟丙甲纤维素和乙基纤维素相对于藤霉素的重量比分别为0.2∶1-0.4∶1和0.1∶1-5∶1，(2)包含乳糖作为赋形剂，及(3)所述固体分散组合物的颗粒大小等于或小于250μm。。

CN105687161A公开了一种他克莫司缓释微丸及其制备方法，包括含药微丸、包衣层，所述包衣层将含药微丸包裹，所述含药微丸包括：5mg他克莫司、70mg空白丸芯、120-220mg 填充剂、25-125mg润滑剂、5-50mg粘合剂，所述的包衣层包括：35-175mg尤特奇NE30D、 5-52mg滑石粉，其制备方法的工序为：备料；混合；粘合剂的配制；制丸；包衣剂的配制；包衣；灌装；铝塑、成品。