[发明专利]一种基于喜树碱的二聚体化合物、其制备和应用

说明书

本发明属于医药技术领域，更具体地，涉及一种基于喜树碱的二聚体化合物、其制备和应用。该二聚体化合物具有如式(一)所示的结构：式(一)中，m为1‑4的整数，n为1‑4的整数。该二聚体化合物通过还原性二硫键连接喜树碱与免疫调节小分子NLG919，实现肿瘤化疗和免疫治疗的联合，增强抗肿瘤疗效。本发明所制备的化合物在还原性条件下，能够还原为原始的喜树碱和NLG919，在肝癌、乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤和卵巢癌等肿瘤中发挥良好抗肿瘤活性，通过抑制吲哚胺2,3加氧酶的活性，增加DC细胞成熟，降低免疫抑制性Treg细胞数量，并降低肿瘤干细胞对喜树碱的耐药，增强肿瘤免疫反应。

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体地，涉及一种基于喜树碱的二聚体化合物、其制备和应用。

背景技术

肿瘤是威胁人类健康最主要的因素。化疗药物是目前治疗各种肿瘤的主要手段之一，其主要通过抑制细胞生长和/或通过细胞毒性来发挥抗肿瘤作用。化疗药物引发的免疫反应也能够显著增强总的抗肿瘤效果。但是，化疗引起的免疫反应通常会受到肿瘤发展过程或肿瘤治疗过程中上调的各种负反馈调节机制的限制，利用免疫药物阻断这些负反馈调节通路是目前重新激活抗肿瘤免疫反应的主要策略。

喜树碱(CPT)，是一种细胞毒性喹啉类生物碱，能够通过氢键和分子间疏水相互作用，与拓扑异构酶1-DNA可裂复合物形成一种相对稳定的“药物-拓扑异构酶1-DNA”三元复合物，从而抑制拓扑异构酶1，发挥抗肿瘤作用。喜树碱有显著的抗癌特性，但其结构中平面的五元环和芳香环的π-π相互作用使其溶解度较低，难以进行系统性给药，不良反应多，具有严重的骨髓抑制毒性，阻碍了其在临床中的应用。此外，喜树碱还会引起肿瘤部位免疫调节性T细胞的增加，抑制抗肿瘤免疫反应。如何有效改善喜树碱的溶解性，降低其毒性，缓解其对免疫调节性T细胞的促进作用，是喜树碱类化合物能否在临床进行应用须解决的重要问题。

发明内容

针对现有技术的缺陷或改进需求，本发明的发明目的在于提供一种基于喜树碱的二聚体化合物、其制备和应用，该二聚体化合物能够改善喜树碱的溶解性，降低其毒性，缓解喜树碱对免疫调节性T细胞的促进作用，并逆转喜树碱导致的肿瘤干细胞耐药。

为实现上述目的，本发明提供了一种基于喜树碱增强肿瘤免疫二聚体化合物，其具有如式(一)所示的结构式：

其中，m为1-4的整数，n为1-4的整数。

按照本发明的另一个方面，提供了一种所述的二聚体化合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)使喜树碱结构式中的羟基发生取代反应转化为碳酰氯化合物；然后将该碳酰氯化合物与含有二硫键的烷基二醇发生酯化反应，使得喜树碱与该含有二硫键的烷基二醇通过碳酸酯键相连接，得到中间产物；

(2)将步骤(1)所述中间产物通过分离提纯后，使其结构中含有的羟基发生取代反应转化为碳酰氯化合物；然后将该碳酰氯化合物与NLG919发生取代反应，使得所述中间产物与NLG919通过碳酸酯键相连接，所得产物经分离提纯后得到所述二聚体化合物。

优选地，所述含有二硫键的烷基二醇为2,2’-二硫二乙醇、二硫二甲醇、3,3’-二硫二丙醇或4,4’-二硫二丁醇中的一种或多种。

优选地，步骤(1)具体为：将喜树碱、酰氯试剂以及缚酸剂混合，混合后溶于有机溶剂中，使喜树碱结构式中的羟基与所述酰氯试剂发生反应生成碳酰氯化合物；然后将该碳酰氯化合物与含有二硫键的烷基二醇发生取代反应，使得喜树碱与该含有二硫键的烷基二醇通过碳酸酯键相连接，得到中间产物。

优选地，步骤(2)具体为：将步骤(1)所述中间产物、酰氯试剂以及缚酸剂混合，混合后溶于有机溶剂中，使其结构中含有的羟基发生取代反应转化生成碳酰氯化合物；然后将该碳酰氯化合物与NLG919发生取代反应，使得所述中间产物与NLG919通过碳酸酯相连接，得到所述二聚体化合物。