[发明专利]达可替尼速释制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种达可替尼速释制剂及其制备方法。所述的达可替尼速释制剂以醋酸羟丙甲纤维素酞酸酯或羟丙甲纤维素酞酸酯作为分散载体材料，加入糖醇类功能性辅料为增塑剂，与达可替尼原料药经热熔挤出机高温挤出后冷却，粉碎后与填充剂、崩解剂和润滑剂充分混合，直接压片制备而成。本发明的达可替尼速释制剂，解决了达可替尼溶解度不好及体外溶出差的问题，并提高了其体内生物利用度，最终提高了治疗效果；本发明的制备方法工艺简单、不使用有机溶剂，自动化程度高，易于实现连续生产且适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种达可替尼速释制剂及其制备方法。

背景技术

达可替尼是二代表皮生长因子受体小分子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)和某些EGFR激活突变(外显子19缺失或外显子21L858R取代突变)的激酶活性的不可逆抑制剂，用于携带EGFR激活突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。但是达可替尼属于生物药剂学分类系统(BCS)的Ⅱ类药物，其水溶性差，生物利用度低。

目前，常用的提高药物溶解度的方法一般有以下几种：微粉化、络合(表面活性剂、环糊精等)，改变晶型，制成可溶性前药、复盐，固体分散体等。其中固体分散体的制备工艺是利用高水溶性载体材料将难溶性药物制备成固体分散体，从而达到提高药物溶解度、加快药物溶出速度的目的，目前得到越来越多的关注和应用。制备固体分散体的方法一般包括：喷雾干燥、热压混合、冷冻干燥、共沉淀法、超临界法，但由于这些制备方法存在工艺复杂、重现性低、且会存在有机溶剂残留等问题，在工业生产中存在难以推广的问题。

热熔挤出法是近年来药物制剂领域新兴的一项新的制备固体分散体技术，热熔挤出过程是指将一定比例的药物、增塑剂和聚合物等辅料在熔融状态下混合，以一定的温度、压力、速度和形状挤出再进行后处理的过程，该技术可将药物在固体状态下直接由结晶性化合物转变为分子态或无定型态，有提高药物溶出度和制剂稳定性及掩盖药物不良气味等作用，更可贵的是该制备工艺不使用有机溶剂，工艺步骤简单，可在线监控，容易放大且可连续化生产。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种达可替尼速释制剂，解决了达可替尼体外溶出差的问题，并提高了其体内的生物利用度，提高了治疗效果；同时本发明还提供其制备方法，制备方法简单，不使用有机溶剂，自动化程度高，易于实现连续生产且适合工业化生产。

本发明所述的达可替尼速释制剂，由以下质量百分比的组分制成：

载体为醋酸羟丙甲纤维素酞酸酯或羟丙甲纤维素酞酸酯；

功能性辅料为增塑剂，是甘露醇、木糖醇、山梨醇、泊洛沙姆中的一种或多种；

其它辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。

加入糖醇类功能性辅料作为增塑剂，既可降低温度易化挤出工艺过程，又可获得足够强度的螺杆剪切作用，从而有效改善药物在载体中的分散状态，提高达可替尼的体外溶出度。

填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉中的一种或多种；优选乳糖或微晶纤维素。

崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠或交联聚维酮；优选羧甲淀粉钠。

润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠；优选硬脂酸镁。

优选地，达可替尼与载体的质量比为1:2～4。

进一步优选地，达可替尼与载体的质量比为1:2～2.5。

本发明所述的达可替尼速释制剂的制备方法，采用热熔挤出技术制备，包括以下步骤：

(1)将达可替尼、载体和功能性辅料分别过60～100目筛后用三维混合机混匀，得到物理混合物；