[发明专利]一种抗肿瘤活性熊果酸衍生物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种抗肿瘤活性熊果酸衍生物及其制备方法，包括：将熊果酸溶解在有机溶剂中，经过酰化、酚酯化，获得结构新颖的熊果酸衍生物，引入的喹唑啉基团增加了熊果酸衍生物的水溶性，改善了熊果酸衍生物的生物利用度；病理实验表明，熊果酸衍生物对卵巢癌细胞(A2780)、人胃癌细胞(SGC‑7901)及人肝癌细胞(HepG2)具有显著的抑制活性；本发明提供的制备方法简单、原料易得、收率高、操作条件温和，可方便地制备出熊果酸衍生物，适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于化学药物合成技术领域，涉及一种抗肿瘤活性熊果酸衍生物及其制备方法。

背景技术

恶性肿瘤是当今社会威胁人类的身体健康威胁最严重的疾病，它是100多种相关疾病的统称，其具有早起转移、晚期难治、预后差、易产生耐药性等特点。目前对早期或较早期实体肿瘤来说，手术切除仍然是首选的治疗方法，再辅助放、化疗等方法控制癌细胞扩散。但术后复发，放、化疗所带来的巨大的毒副作用使患者痛不欲生。为了减少患者的痛苦，延长患者生命，提高患者生活质量，人们一直在寻找高效低毒的抗肿瘤药物，尽管现有的抗肿瘤药物可以治疗并治愈部分实体瘤，但这类药物存在治疗周期长、毒副作用大、易产生耐药性等缺陷，部分抗肿瘤药物价格昂贵。因此，寻找高效、低毒、经济适用的抗肿瘤药物成为当务之急。

现有的药理研究和临床研究表明，天然植物的提取物在治疗肿瘤疾病方面表现出了显著的优势，与常规的药物相比，其毒副作用小，见效快。熊果酸又名乌苏酸或乌索酸，属于三萜类化合物，广泛存在于中草药、食物等中，具有较好的抗癌活性，其抗癌主要表现在抗突变、抑制癌细胞启动、可直接杀伤癌细胞，具有肿瘤逆转作用及诱导癌细胞凋亡，从而抑制癌变形成。作为传统的中药，虽然熊果酸在抗肿瘤方面具有很好的优势，但由于熊果酸不溶于水，不能将其制备成液体制剂，致使熊果酸的药理活性无法得到充分利用。

发明内容

本发明提供了一种抗肿瘤活性熊果酸衍生物，其具有式(I)分子结构：

本发明的另一个目的在于提供一种抗肿瘤活性熊果酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将熊果酸溶解在有机溶剂A中，在低温状态下缓慢加入氯化亚砜，滴加速度以控制反应体系的温度不超过0℃为准，加入2～3滴DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，调节反应温度为35～45℃，回流，反应结束，去除多余的氯化亚砜；

(2)将步骤(1)产物溶解在有机溶剂B中，加入2-甲基-8-羟基-4-喹唑啉酮，在室温下回流反应，反应结束，依次加入5％的盐酸、蒸馏水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相1～3h，产物经硅胶柱层析分离，收集洗脱液，旋转蒸发除去石油醚和二氯甲烷，固体干燥得熊果酸衍生物；

步骤(1)中，所述有机溶剂A为乙醚、四氢呋喃或二氯甲烷；

所述熊果酸与氯化亚砜的投料摩尔比为1:5～10；

步骤(2)中，所述有机溶剂B为二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯；

所述硅胶柱层析柱的填充剂为200～400目的硅胶；

所述硅胶柱层析中的洗脱液为石油醚和二氯甲烷的混合液，两者的体积比为3:1～10:1。

根据上述制备方法的一种优选，包括如下步骤：

(1)将熊果酸溶解在四氢呋喃中，在低温状态下缓慢加入氯化亚砜，滴加速度以控制反应体系的温度不超过0℃为准，加入2～3滴DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，调节反应温度为40～45℃，回流，反应结束，去除多余的氯化亚砜；