[发明专利]一种羟氯喹脂质体吸入剂及其制备方法

说明书

本发明提供了一种羟氯喹脂质体吸入剂，所述羟氯喹脂质体吸入剂包括：羟氯喹、磷脂和胆固醇，所述羟氯喹脂质体吸入剂的给药形式为气雾剂。本发明将羟氯喹制备成脂质体制剂，药物包裹于脂质体中即能够减少不良的味觉刺激，患者的顺应性提高，羟氯喹肺部给药方式针对于肺炎能够使药物直接到达肺部发挥药效，从而提高药物疗效，减少不良反应的发生，最终制剂形式为冻干品并用氮气填充，能够避免脂质体制剂在储存、运输过程中的不稳定现象，制剂的稳定性提高，本发明作为羟氯喹的一种新剂型，弥补了制剂上的空白，让针对不同疾病用药的患者有了更好的选择。

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种羟氯喹脂质体吸入剂及其制备方法。

背景技术

羟氯喹口服治疗的主要问题可能是严重的副作用和毒性，这主要是药物 在肺泡靶细胞上的蓄积浓度不一致导致的，具体取决于肠道吸收，肝首过代谢等。 通过将其制备成吸入剂，可以将药物靶向地作用于患者的肺部，从而起到减少给 药剂量、进而达到降低全身性不良反应、提高患者依从性的目的。

羟氯喹是一种结晶性粉末，味苦。药物的苦味等不良嗅味是提高患者用药依从性的重要制约因素，合适有效的掩味方法能够改善患者依从性，增加疗效，提高药品的临床价值。目前已有的掩味方法包括：1.添加甜味剂、矫味剂等，混淆大脑味觉；2.包衣、微囊化等，形成物理屏障，阻止药物与味蕾接触；3.制粒、固体分散体等，改变药物释放行为，延缓药物释放4.苦味阻滞剂，竞争苦味受体5.形成复合物，延缓释放。许多药物及赋形剂还会引起喉咙刺激，特别是刺激咳嗽反射。

脂质体包封药物可以掩盖药物的不良、减少局部刺激，并通过缓释增加治疗效果。脂质体的组成成分是生物相容和可生物可降解的，且脂质体对肺组织的安全性已经在动物以及志愿者的体内外进行了广泛的研究，因此安全性可以得到保证。早期研究表明吸入由大豆磷脂制成的脂质体不会引起肺组织和肺泡巨噬细胞的病理学改变或组织学改变。采用肺部给药途径，将羟氯喹脂质体递送到肺部组织，浓集于肺部炎症部位，增加药物的局部浓度；脂质体可以延长羟氯喹在“深肺”中的滞留，减少在其他组织中的蓄积，从而增加其治疗效果，降低全身副作用。这表明了氢氯喹肺部给药对于提高患者依从性的基本适用性。

目前的羟氯喹上市制剂仅有口服制剂，包括片剂、口服混悬剂、口服液，均为经胃肠道给药方式。该给药方式不仅吸收慢，无法直达病灶，还会使药物随血液循环蓄积于非病灶部位，进而导致不良反应的发生。

发明内容

本发明制备了一种用于肺部给药的羟氯喹脂质体吸入剂，该制剂的最终给药形式为气雾剂，冻干后的脂质体使用适宜的溶剂（如生理盐水）复溶，经雾化器口鼻吸入给药，药物随着患者呼吸浓集于肺部发挥局部或全身治疗效果。脂质体肺部给药能够提高病灶部位的药物浓度、减少不良反应的发生；同时药物包裹于脂质体内，有效减少不良味觉刺激和或咳嗽刺激。

本发明中使用的赋形剂及其制剂形式延缓了活性药物溶解及释放速率，从而使得苦味受体活化和咽喉部感受器水平不超过感知阈值。

羟氯喹分布于脾、肾、肺、心和肝脏等组织，皮肤和眼等含黑色素的组织对其有特殊亲和力，由此导致药物的不良反应。本发明的目的是通过肺部给药减少药物在其他组织器官的蓄积，从而改善药物对上述组织器官的不良反应；同时，脂质体吸入给药减少苦味等不良味道及使刺激咳嗽反射的趋势最小化。解决策略包括包裹于脂质体内或使用能够产生缓释作用的聚合物微球或纳米球等，之前所述其他方法也能够达到这一目的。

本发明的羟氯喹脂质体吸入剂包括：羟氯喹、磷脂和胆固醇，所述羟氯喹脂质体吸入剂的给药形式为气雾剂。

进一步的，所述羟氯喹与磷脂的质量比为1:5-1:15。

进一步的，所述磷脂和胆固醇的质量比为1:1-6:1。