[发明专利]一种利用微通道反应器制备瑞德西韦的方法

说明书

本发明公开了一种利用微通道反应器合成瑞德西韦的方法，它是利用微流场技术的尺度效应，用新型的微通道反应器代替传统的釜式反应器，实现瑞德西韦的连续流合成。与现有技术相比，本发明涉及的反应减少了传统合成方法的中间产物分离过程，降低的污染物的排放，提高了原料利用率。本发明中涉及的新型微通道反应器具有价格便宜、便于运输、清洗方便、传热传质效率更高、更易于工业放大等特点。同时，本发明中方法的反应时间短，反应转化率高以及目标产物选择性较好等优点。该方法操作简单、对环境污染小，能够连续不间断生产且产品的质量稳定，所以具有良好的工业应用前景。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种利用微通道反应器制备瑞德西韦的方法。

背景技术

瑞德西韦(Remdesivir)作为治疗新型冠状病毒(2019-nCoV)引起的肺炎的潜在药物，已经引起了广泛的关注。瑞德西韦(Remdesivir)，化学名： (2S)-2-ethylbutyl2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R) -5-(4-aminopyrrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2- yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate，CAS号:1809249-37-3。瑞德西韦最新的合成方法是2016年Nature报道的第二代合成方法(Nature,2016,531， 381-385)，实验室可放大至百克级。共6步反应，收率分别为40％，85％，86％， 90％，70％，69％，总收率12.7％；其中，中间体6合成需要两步，收率分别80％， 39％，总收率31.2％。

中间体6的反应路线如下：

中间体6的合成

瑞德西韦的反应路线如下：

以上合成瑞德西韦及其中间体的方法，需要浓硫酸、浓盐酸参与反应，还需要使用了PhMgCl₂、ⁱPrMgCl₂等活性极强的催化剂，并使用了TMSOTf、TMSCN 等剧毒物质，故在工业规模的生产中属于“高危”化学反应，通常这类反应需要再极低的温度下进行，操作过程繁琐，而且很难保证反应完全进行。在这过程中温度失控或者操作不当很容易发生爆炸等危险，并影响产品的纯度与收率。

发明内容

技术问题：为了解决传统合成方法中反应条件苛刻、合成步骤多、收率低、易发生剧烈爆炸产生危险、难以工业放大等问题，本发明提供了一种安全且绿色环保的瑞德西韦的合成技术。

技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种利用微通道反应器制备瑞德西韦的方法，包括以下步骤：

(1)以2,3,5-三-O-苄基-核糖-1,4-内酯(化合物1)和7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(化合物2)为原料，合成中间体3，即(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2- 醇；

(2)以中间体3为原料，合成中间体NuC，即(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-腈；

(3)以中间体NuC为原料，合成瑞德西韦。

优选地，步骤(1)中，中间体3的合成，具体包括以下步骤：

(1.1)将7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(化合物2)加入到有机溶剂中，再加入三甲基氯硅烷(TMS-Cl)，作为物料I-I；