[发明专利]磷酸二酯酶-4抑制剂及其口服固体组合物

说明书

本发明涉及磷酸二酯酶‑4抑制剂及其口服固体组合物，该组合物为阿普斯特片剂，包括如下组分：阿普斯特、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁等。该片剂是通过包括如下步骤的方法制备得到的：使阿普斯特、乳糖、微晶纤维素等混合均匀，使用压辊设备进行干法制备颗粒；向所得颗粒中加入余量交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，接着再加入硬脂酸镁混合均匀；将所得混合颗粒在压片机上进行压片，得到呈素片形式的片剂；任选的使所得素片用包衣液进行包衣制得包衣片。本发明片剂可用于活动性银屑病关节炎的成年患者、适合光疗或全身疗法的中至重度斑块型银屑病的成年患者、与贝谢氏病相关的成人口腔溃疡患者的治疗；并且该片剂呈现如说明书所述优良技术效果。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种可供口服给药的选择性磷酸二酯酶-4抑制剂，尤其涉及一种以阿普斯特为活性物质的选择性磷酸二酯酶-4抑制剂口服药物组合物。该药物组合物可用于活动性银屑病关节炎的成年患者、适合光疗或全身疗法的中至重度斑块型银屑病的成年患者、与贝谢氏病相关的成人口腔溃疡患者的治疗。

背景技术

银屑病俗称牛皮癣，是一种慢性炎症性皮肤病，病程较长，有易复发倾向，有的病例几乎终生不愈。该病发病以青壮年为主，对患者的身体健康和精神状况影响较大。临床表现为红色丘疹或斑块上覆有多层银白色鳞屑，好发于四肢伸侧、头皮和背部，严重皮损可泛发全身，并可出现高热、脓疱、红皮病样改变以及全身大小关节病变。

银屑病的病因虽然进行过许多研究，但至今尚发病机制尚未阐明，目前认为银屑病是一免疫介导的遗传性皮肤病。临床异质性及明显的多基因遗传方式表明，诸多因素的联合作用参与疾病的发生发展。例如，遗传因素，相当一部分患者有家族性发病史，有的家族有明显的遗传倾向。一般认为有家族史者约占30％。发病率在不同人种差异很大。银屑病是遗传因素与环境因素等多种因素相互作用的多基因遗传病。本病患者的某些HLA抗原出现率显著增高。银屑病与其他疾病(如类风湿性关节炎，特应性皮炎等)遗传位点可能存在重叠，所有这些都提示银屑病是一种多基因遗传性疾病，多个基因的作用累加达到一定的阈值，环境因素就能促发疾病的发生。又例如，感染因素，许多学者从体液免疫(抗链球菌组)，细胞免疫(外周血及皮损T细胞)、细菌培养和治疗等方面均证实链球菌感染与银屑病发病和病程迁延有关。在银屑病患者，金黄色葡萄球菌感染可使皮损加重，这与金葡菌外毒素的超抗原有关。本病的发生与病毒(如HIV病毒)和真菌(如马拉色菌)感染虽然有一定关系，但其确切机制尚未能最后证实。再例如，免疫因素，包括体液免疫和细胞免疫，许多证据表明，银屑病是一种免疫介导性疾病，其中辅助T淋巴细胞及其分泌的细胞因子起十分重要的作用，某些HLA抗原与银屑病的密切关系和在表皮增殖形成斑块前有单个核细胞的侵入，以及选择性细胞免疫抑制剂环孢素在治疗上的明显效果均表明银屑病是一种免疫介导性炎症性疾病。目前多数学者认为，辅助T淋巴细胞在银屑病发生发展中起主要作用。

阿普斯特，Apremilast，CAS登记号608141-41-9，其化学名为：N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺，分子式为：C22H24N2O7S，分子量为460.5，其化学结构式如下：

阿普斯特是一种首创的口服类的选择性磷酸二酯酶-4抑制剂，分别于2014年3月获FDA批准、于2015年1月获EMA批准、于2016年12获PMDA批准，用于活动性银屑病关节炎的成年患者、适合光疗或全身疗法的中至重度斑块型银屑病的成年患者、与贝谢氏病( Disease)相关的成人口腔溃疡患者的治疗。剂型为片剂，规格为10mg、20mg、30mg。该药是过去20年中获批用于银屑病治疗的首个口服药物，也是过去15年中获批用于银屑病关节炎的首个口服药物。