[发明专利]一类假白榄烷型二萜关键中间体及其衍生物的合成方法

说明书

本发明公开了一类假白榄烷型二萜关键中间体及衍生物的合成方法。关键中间体的结构式为本发明的一些实例，可以合成得到具备连续五个手性中心的一类假白榄烷型二萜关键中间体环戊烷片段；该类发散性不对称合成路线简洁高效，相比于从植物中提取的低效率和不确定性，通过该路线可以大量并定向制备目标化合物，具有显著的实用性；本发明的一些实例，可以大量制备结构多样性的假白榄行二萜类衍生物，对于完善该类结构的构效关系，发现活性更好的先导化合物，发展新一代的基于Pgp抑制剂的抗肿瘤药物具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于化合物的合成领域，特别涉及一类假白榄烷型二萜关键中间体及衍生物的合成方法。

背景技术

大戟科植物广布于全球，但主产于热带和亚热带地区；在中国，主产地为西南和台湾地区。大戟属(Euphorbia)作为大戟科最大的属，大戟属植物在传统中药里主要用于治疗水肿、偏头痛、结核、除疣等症。研究表明，该属植物主要化学成分为二萜、三萜和黄酮，而以结构多样的二萜为主；目前大约有650个二萜天然产物被分离得，大多都具有显著的生物活性，比如逆转肿瘤多药耐药、抗肿瘤、抗增殖、抗菌、抗炎、抗氧化等。其中一些活性好而副作用小的已经直接用作药物或者作为药物前体进而在临床上使用，例如，巨大戟醇(ingenol)于2012年被美国FDA批准用作治疗光线性角化病；对树脂胶毒素(resiniferatoxin)的研究目前也正处于临床III期阶段。

根据结构类型，这些二萜天然产物可以分为多种亚型，如半日花烷型(labdane)、克罗登烷型(clerodane)、松香烷型(abietane)、贝壳杉烷型(kaurane)、假白榄烷型(jatrophane) 等等。其中假白榄烷型大环二萜尤为突出，在众多亚型中占据核心地位，从生源出发，它是其他亚型的母体和基础；从结构上来说，该类二萜具有一个新颖的双环[10.3.0]十五烷基本骨架，含有多个手性中心(2-10个)并伴随有多个连续手性中心和季碳中心，其中构建含多手性中心、高度官能化的环戊烷片段是合成此类分子的重点和难点。

基于该类天然产物出众的生物活性(已有多篇JMC文章报道假白榄型二萜具有强大的 Pgp抑制活性)、天然来源的稀缺性，加之新颖且富有合成挑战性的化学结构，关于其合成也引起了合成化学家的广泛关注。但由于该类化合物结构复杂，目前只有少数两个结构相对简单的天然产物分子(手性中心2-4个)完成了全合成。

发明人在前期从大戟科植物红雀珊珊中分离得8个全新的假白榄烷型大环二萜，并对部分化合物进行结构修饰获得22个新衍生物，将所得系列二萜进行多药耐药性相关的活性测试，发现了迄今为止活性最强的天然Pgp抑制剂(CN106431925A)。如何通过人工合成的方式得这些化合物，具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一类假白榄烷型二萜关键中间体及衍生物的合成方法。

本发明所采取的技术方案是：

本发明的第一个方面，提供：

一类假白榄烷型二萜衍生物关键中间体，其结构式为：

式中，R₁、R₂独立为羟基保护基。

在一些实例中，所述关键中间体的结构式为

本发明的第二个方面，提供：

一类假白榄烷型二萜衍生物关键中间体的合成方法，所述关键中间体如本发明的第一个方面所述，其合成路线如下：

式中，R₁、R₂、R₃独立为羟基保护基；

包括如下操作：