[发明专利]一种BTK激酶抑制剂的制备方法

说明书

本公开涉及一种BTK激酶抑制剂的制备方法。具体而言，本公开涉及一种式(A)所示化合物的I晶型及其制备方法，其可用于制备吡咯并哒嗪酮类化合物。本公开的新晶型具备良好的理化性质，更有利于制备吡咯并哒嗪酮类化合物。

技术领域

本公开涉及一种BTK激酶抑制剂的制备方法，具体涉及一种用于制备吡咯并哒嗪酮类化合物的原料的晶型及制备方法。

背景技术

免疫细胞通常可以分为T细胞与B细胞两类，其中B细胞的主要职能是分泌各种抗体帮助人体抵御各种外来的侵入。Bruton酪氨酸蛋白激酶(BTK)是酪氨酸蛋白激酶亚家族的成员之一，属于Tec家族激酶，主要在B细胞中表达，分布于淋巴系统、造血及血液系统。B细胞受体(BCR)对于包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL) 和非霍奇金淋巴瘤的(NHL)亚型，套细胞淋巴瘤(MCL)，和弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)在内的多种淋巴瘤的增殖及生存具有至关重要的调控作用，此外，B细胞在类风湿关节炎，系统性红斑狼疮，多发性硬化症，以及其他免疫疾病的发病机制中的作用已被临床证实。Bruton酪氨酸蛋白激酶(BTK)是BCR信号通路中的一个关键的蛋白激酶。能够调节正常B细胞的成熟、分化，也与多种B细胞淋巴组织失调疾病密切相关。因此，靶向小分子抑制剂BTK可对B细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病的治疗提供效益。

WO2016007185涉及一种式I化合物，即(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷 -3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮，该化合物为新型BTK激酶抑制剂，在激酶选择性，临床疗效或适应症，及安全性等方面均有所改善，其结构如下所示：

在制备式(I)所示化合物的制备方法中，式(A)所示化合物是非常重要的反应原料，该原料的产品质量将直接影响式(I)所示化合物的质量。WO2016007185、 WO2019196915公开了式(A)所示化合物的制备方法。目前公开的制备方法制备得到的式(A)所示化合物均存在产品含量不均匀，溶剂残留超标等多种问题，严重影响了式(I)所示化合物的产品质量。另外，已知方法制备得到的式(A)所示化合物在放置一段时间后会集聚成为坚硬的块状固体，难以准确称量，影响投料的准确性。

因此，改善上述原料的各方面性质是很有必要的。

发明内容

本公开的目的在于提供一种式(A)所示化合物新的晶型，其具备良好的稳定性，可更好地应用于临床。

本公开一方面提供了一种式(A)所示化合物的I晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为9.34、11.84、14.41、14.56、15.28、17.20、18.82和19.04 处有特征峰。

在某些实施方式中，本公开提供一种式(A)所示化合物的I晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.89、7.27、8.62、9.34、10.03、11.84、14.41、14.56、15.28、15.97、16.53、17.20、17.83、18.45、18.82、19.04、20.18、20.52、20.82、21.37、 21.78、22.42、23.12、23.28、23.59、23.85、24.06、24.31、24.68、25.23、25.42、 26.09、27.01、27.36、27.57、27.95、28.23、28.93、29.39、29.77、30.20、30.91、 31.26、31.68、32.34、32.74、33.06、33.44、34.06、34.47、35.11、35.82、36.51、 36.87、37.80、38.30和38.66处有特征峰。

在某些的实施方案中，本公开提供一种式(A)所示化合物的I晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。