[发明专利]一种噁拉戈利中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种噁拉戈利中间体1‑(2‑氟‑6‑三氟甲基苯基)‑6‑甲基嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮(I)的制备方法。该方法以1‑(2‑氟‑6‑三氟甲基苯基)脲(V)和缩酮保护的乙酰乙酸酯(IV)为原料，在碱的存在下反应得到缩酮中间体(III)，再将缩酮中间体(III)转化成N‑((2‑氟‑6‑三氟甲基苯基)氨甲酰基)‑3‑氧代丁酰胺(II)，最后通过关环反应得到噁拉戈利中间体1‑(2‑氟‑6‑三氟甲基苯基)‑6‑甲基嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮(I)。本发明起始原料便宜易得，利用缩酮保护的乙酰乙酸酯(IV)为原料，从而避免了异构体的产生，提高了产品质量。

技术领域

本发明涉及噁拉戈利(Elagolix)合成的技术领域，特别涉及中间体1-(2-氟-6-三氟甲基苯基)-6-甲基嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(I)的制备方法。

背景技术

噁拉戈利(Elagolix)是艾伯维公司(AbbvieInc)和Neurocrine Biosciences 公司联合开发研发的一种口服促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，是首个也是唯一一个获准专门治疗与子宫内膜异位症相关的中重度疼痛的药，2018年7月，美国FDA批准噁拉戈利上市，其中1-(2-氟-6-三氟甲基苯基)-6-甲基嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(I)是合成噁拉戈利的关键中间体之一。

关于1-(2-氟-6-三氟甲基苯基)-6-甲基嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(I)的合成，目前报道的制备方法比较多，WO2005007164A1、 J. Med. Chem. 2008, 51, 7478–7485、Bioorg. Med. Chem. Lett.2008,  18, 3344–3349等文献报道了以1-(2-氟-6-三氟甲基苯基)脲(V)为原料，在TMSCl和NaI的存在下与双烯酮反应，得到1-(2-氟-6-三氟甲基苯基)-6-甲基嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(I)的方法，最高收率79%，但这种方法反应复杂，除了TMSCl和NaI，还要用到易爆而且有毒的双烯酮，不适合工艺化放大生产。

专利WO2009062087A1、WO2019128983A1、WO2018198086A1、CN109970663A等报道了以1-(2-氟-6-三氟甲基苯基)脲(V)为原料，以乙酰乙酸酯或者2,2,6-三甲基-4H-1,3-二氧杂-4-酮代替双烯酮，反应得到1-(2-氟-6-三氟甲基苯基)-6-甲基嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(I)的方法，收率62%。该方法虽然简便，但由于1-(2-氟-6-三氟甲基苯基)脲(V)与乙酰乙酸酯的反应位点多，造成反应产物复杂，很容易生成杂质3-(2-氟-6-三氟甲基苯基)-6-甲基嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮Impurity-(I)，该杂质与目标产物结构十分相似，分离非常困难。