[发明专利]一种制备舍莫瑞林的方法

权利要求书

1.一种制备舍莫瑞林的方法，其特征在于：一个9肽片段与一个20肽片段树脂固相缩合得到29肽树脂，将该29肽树脂经裂解反应获得舍莫瑞林粗品，再提纯后获得舍莫瑞林纯品；所述9肽片段为A1，所述20肽片段树脂为B1，所述29肽树脂为A1-B1；其中：A1:R-Tyr(tBu)-Ala-Asp(OtBu)-Ala-Ile-Phe-Thr(tBu)-Asn(Trt)-Ser(Ψ(Me,Me)Pro)-OH；B1:Tyr(tBu)-Arg(Pbf)-Lys(Boc)-Val-Leu-Gly-Gln(Trt)-Leu-Ser(Ψ(Me,Me)Pro)-Ala-Arg(Pbf)-Lys(Boc)-Leu-Leu-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Ile-Met-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-树脂；A1-B1:R-Tyr(tBu)-Ala-Asp(OtBu)-Ala-Ile-Phe-Thr(tBu)-Asn(Trt)-Ser(Ψ(Me,Me)Pro)-Tyr(tBu)-Arg(Pbf)-Lys(Boc)-Val-Leu-Gly-Gln(Trt)-Leu-Ser(Ψ(Me,Me)Pro)-Ala-Arg(Pbf)-Lys(Boc)-Leu-Leu-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Ile-Met-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-树脂；所述R为Boc或Fmoc；所述A1的合成步骤为： (1)采用固相合成方法，缩合试剂存在的条件下，在A固相树脂载体上由碳端向氮端逐一偶联若干保护氨基酸，所述若干保护氨基酸依次为Fmoc-Asn(Trt)-Ser(Ψ(Me，Me)Pro)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ala-OH和R-Tyr(tBu)-OH，得到R-Tyr(tBu)-Ala-Asp(OtBu)-Ala-Ile-Phe-Thr(tBu)-Asn(Trt)-Ser(Ψ(Me，Me)Pro)-树脂； (2)使用裂解试剂脱除树脂，将A1树脂裂解反应液加入醚类溶剂中沉降，得到A1；其中，所述裂解试剂为1％-50％的TFE/二氯甲烷溶液，裂解所需的反应时间为20-240分钟；所述醚类溶剂为乙醚、异丙醚和甲基叔丁基醚中任意一种，所述醚类溶剂用量为裂解反应液用量的4-6体积倍量，沉降所需的温度为10-30℃；所述B1的合成步骤为： (1)采用固相合成方法，缩合试剂存在的条件下，在B固相树脂载体上由碳端向氮端逐一偶联若干保护氨基酸，所述若干保护氨基酸依次为Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Leu-Ser(Ψ(Me，Me)Pro)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH； (2)脱除Fmoc保护基，得到B1。

2.根据权利要求1所述的一种制备舍莫瑞林的方法，其特征在于：所述29肽树脂中，R保护基为Boc时，R保护基的脱除在树脂裂解反应中同步脱除；R保护基为Fmoc时，先脱除R保护基，再进行树脂裂解反应，得到舍莫瑞林粗肽；所述裂解试剂由三氟乙酸、水、苯酚、苯甲硫醚、三异丙基硅烷、1,2-乙二硫醇和DL-二硫苏糖醇中的任意3-5个组份组成，其中三氟乙酸≥80％，其它组份各为1％-5％；裂解反应时间为0.5-3小时，温度为10-30℃，醚类溶剂为乙醚、异丙醚和甲基叔丁基醚中的任意一种，醚类溶剂用量为裂解试剂用量的4-6体积倍量。

3.根据权利要求1所述的一种制备舍莫瑞林的方法，其特征在于：所述A固相树脂载体为2-氯三苯甲基氯树脂，树脂替代度范围为0.1-1.6mmol/g。

4.根据权利要求1所述的一种制备舍莫瑞林的方法，其特征在于：所述B固相树脂载体为MBHA树脂或AM树脂，树脂替代度范围为0.1-1.2mmol/g。