[发明专利]一种特布他林的合成方法及其在制备硫酸特布他林中的应用

说明书

本发明公开了一种特布他林的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将3,5‑二甲氧基苯乙酮与四丁基三溴化铵反应，得到2‑溴‑1‑(3,5‑二甲氧基苯基)乙酮；(2)将其与还原剂在甲醇中反应，得到2‑溴‑1‑(3,5‑二甲氧基苯基)乙醇；(3)将其在碱性条件下进行成环反应，生成2‑(3,5‑二甲基氧基)环氧乙烷；(4)将其与叔丁胺反应，生成1‑(3,5‑二甲氧基苯基)‑2‑叔丁氨基‑乙醇；(5)将其在酸性条件脱甲基，得到1‑(3,5‑二羟基苯基)‑2‑叔丁氨基‑乙醇的盐，即为特布他林。本发明中且总摩尔收率约60％，远高于现有技术的收率，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种特布他林的合成方法及其在制备硫酸特布他林中的应用。

背景技术

硫酸特布他林又名间羟舒喘灵，叔丁喘宁，是由阿斯利康公司研发的具有较高选择性的短效β2-受体激动剂型，有舒张支气管作用，临床用于治疗支气管哮喘、慢性和喘息性支气管炎、肺气肿等疾患，为轻、中度慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的临床推荐用药。较其他已上市的短效β2-受体激动剂，硫酸特布他林吸入剂具有更低的剂量依赖性副作用。目前，硫酸特布他林的合成路线主要有以下几种。

美国专利US3937838合成路线是以3,5-羟基苯甲酸为起始物料，以3,5-二羟基苯乙酸为起始物料，经浓硫酸催化与乙醇酯化反应得到3,5-二羟基苯甲酸乙酯，再用氯苄保护生成3,5-二苄氧基苯甲酸乙酯；用二氯亚砜氯化为酰氯，和偶氮甲烷反应生成偶氮乙酰基，再与氢溴酸反应得到2-溴-3',5'-二苄氧基苯乙酮，2-溴-3',5'-二苄氧基苯乙酮与N-叔丁苄胺亲核取代反应得到1-(3,5-二苄氧基苯基)-2-叔丁氨基-乙酮硫酸盐，1-(3,5-二苄氧基苯基)-2-叔丁氨基-乙酮硫酸盐用Pd/C加氢脱苄后，直接用硼氢化钠还原羰基，得到特布他林。与硫酸成盐，得到硫酸特布他林。此工艺合成路线较长，用到氯化亚砜及偶氮甲烷等剧毒、危险试剂，脱苄基过程需用到Pd/C加氢，属于高危反应，且终产品中钯残留较难去除，由于该合成路线较长，总摩尔收率仅约12％。

中国专利CN106831452A合成路线以3,5-二羟基苯乙酮为起始原料，不保护羟基，直接用溴化铜进行溴化，得到2-溴-3',5'-二羟基苯乙酮；然后经硼氢化钠还原羰基得到2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙醇，2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙醇与叔丁胺亲核取代反应生成特布他林，与硫酸成盐得硫酸特布他林。此路线中没有保护羟基，羟基容易被氧化，产生杂质；使用溴化酮做为溴化试剂，后处理难，带来大量副产物及污染，此路线总摩尔收率约30％。

另外，中国专利CN103664654A，以市售的硫酸特布他林类似物盐酸班布特罗为原料，经碱性条件下水解得到硫酸特布他林粗品，再在甲醇中重结晶，得到硫酸特布他林。盐酸班布特罗价格相对较高，不适合作为制备硫酸特布他林的起始物料，同时反应路线较短，不适合作为申报工艺，总摩尔收率约50％。

目前国内外报道的合成路线均大同小异，合成过程中大多用到剧毒试剂、Pd/C加氢高危反应或采用的起始物料价格昂贵等缺点。同时硫酸特布他林终产品制备过程大多采用反应结束浓缩溶剂，加入甲醇析晶的方式，增加了操作难度。

发明内容

发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种特布他林的合成方法，以避免使用Pd/C加氢。

本发明还要解决的技术问题为提供上述特布他林在制备硫酸特布他林中的应用，在终产品制备过程中采用直接析晶的方式，避免了浓缩溶剂的步骤。

为了解决上述第一个技术问题，本发明公开了一种特布他林的合成方法，包括如下步骤：

(1)溴代反应：将如式I所示的3,5-二甲氧基苯乙酮与四丁基三溴化铵反应，得到如式Ⅱ所示的2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酮；