[发明专利]一种特布他林的合成方法及其在制备硫酸特布他林中的应用

权利要求书

1.一种特布他林的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)溴代反应：将如式I所示的3,5-二甲氧基苯乙酮与四丁基三溴化铵反应，得到如式Ⅱ所示的2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酮；

(2)还原反应：将如式Ⅱ所示的2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酮与还原剂在甲醇中反应，得到如式Ⅲ所示的2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙醇；

(3)成环反应：将如式Ⅲ所示的2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙醇在碱性条件下进行成环反应，生成如式Ⅳ所示的2-(3,5-二甲基氧基)环氧乙烷；

(4)缩合反应：将如式Ⅳ所示的2-(3,5-二甲基氧基)环氧乙烷与叔丁胺反应，生成如式Ⅴ所示的1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-叔丁氨基-乙醇；

(5)脱甲基反应：将如式Ⅴ所示的1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-叔丁氨基-乙醇在酸性条件下反应，得到如式Ⅵ所示的1-(3,5-二羟基苯基)-2-叔丁氨基-乙醇的盐，碳酸氢钠水溶液调节pH，即为特布他林；

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的溴代反应的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈和甲基叔丁基醚中的任意一种溶剂与甲醇的混合溶剂；其中，四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈和甲基叔丁基醚中的任意一种溶剂与甲醇的体积比为2:1～4:1；所述的3,5-二甲氧基苯乙酮与四丁基三溴化铵的摩尔比为1:1.1～1:1.5。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾和三乙酰氧基硼氢化钠中的任意一种或几种组合；所述的还原剂与2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酮的摩尔比为0.5～1.5。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的成环反应的溶剂为四氢呋喃、甲醇、甲基叔丁基醚和丁酮中的任意一种或几种组合。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的碱性条件为无机碱所提供的；其中，所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠和醋酸钠中的任意一种或几种组合；所述的2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙醇与无机碱的摩尔比为1:1.5～1:2.5。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，2-(3,5-二甲基氧基)环氧乙烷与叔丁胺的摩尔比为1:2～1:3。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)中，所述的脱甲基反应的溶剂为甲醇、乙醇和四氢呋喃中的任意一种或几种组合。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)中，所述的酸性条件为氢溴酸提供。

9.权利要求1所述的特布他林的制备方法在制备如式VII所示的硫酸特布他林中的应用，其特征在于，将1-(3,5-二羟基苯基)-2-叔丁氨基-乙醇的盐用碳酸氢钠水溶液调节pH后，用乙酸乙酯萃取，分出有机相；向有机相中加入乙醇，再向其中加入硫酸，搅拌析晶，得到硫酸特布他林；

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，乙醇与乙酸乙酯的体积比为1:3～1:5。