[发明专利]一种普拉格雷开环氯代杂质的制备方法

说明书

本发明涉及药物化学合成技术领域，具体涉及一种普拉格雷开环氯代杂质的制备方法。该方法是在浓盐酸作用下，由盐酸普拉格雷(式Ⅰ)开环并氯化得到中间体(式Ⅱ)，然后中间体Ⅱ再与乙酸酐反应得到普拉格雷开环氯代杂质(式Ⅲ)。本发明具有以下几方面优点：反应步骤简短，原料廉价易得，操作和后处理简单，反应条件温和，工艺过程稳定性好，收率高，重现性好。

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，具体涉及一种普拉格雷开环氯代杂质的制备方法。

背景技术

盐酸普拉格雷(Prasugrel，式Ⅰ)，化学名为2-[2-（乙酰氧基）-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮盐酸盐，是由美国 Eli Lilly公司和日本Sankyo公司共同开发，并于2009年2月23日获欧盟批准上市，应用于治疗动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合征。

式Ⅰ

普拉格雷开环氯代杂质（式Ⅲ），其化学名为5-(5-氯-1-（2-氟苯基）-2-氧代戊基)-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-基乙酸酯，是普拉格雷的类似物，其产生原理可能是在普拉格雷合成工艺成盐酸盐步骤时与氯化氢发生了开环氯代。该化合物被盐酸普拉格雷药品注册标准所收载，其限度为0.3%，根据ICH指导原则，需要对该类似物进行结构鉴定。

式Ⅲ

专利 WO2012052788报道了一种普拉格雷开环氯代杂质（式Ⅲ）的合成方法，具体反应路线如下所示：

该方法以化合物1为原料，先进行盐酸开环氯化得到2，然后2与氯气氯代生成3，再把4进行保护得到5，然后3与5反应生成6，6再脱保护生成7，最后与乙酸酐反应生成普拉格雷开环氯代杂质（式Ⅲ）。一共经历了6步反应，反应步骤长，且收率不高。而且第二步使用了剧毒的氯气做反应。另外，在合成6的反应亦有可能发生链端的氯被5所取代等副反应，反应专一性较差。

此外，专利 CN105085541A还报道了一种普拉格雷开环氯代杂质（式Ⅲ）的合成方法，具体反应路线如下所示：

该方法以化合物8为原料，先进行TMSCl保护羟基得到9，然后将9与10反应生成11，11再脱保护生成7，最后与乙酸酐反应生成普拉格雷开环氯代杂质（式Ⅲ）。该法一共经历了4步反应，与专利 WO2012052788大致雷同，其中有两步收率在70%多，总收率54%。然而，反应物10在市面上不容易获得，使得该方法的商业化生产成本较高。另外，第二步反应亦有可能发生链端的氯被9所取代等副反应，反应专一性较差。

药品杂质研究是药物质量研究的一项重要内容，杂质研究及控制是药品质量保证的关键要素之一。普拉格雷开环氯代杂质作为盐酸普拉格雷重要的杂质之一，对其进行深入研究对开发盐酸普拉格雷此产品具有重大意义，且对普拉格雷开环氯代杂质的合成研究，将为医药企业开发此品种提供一种便利。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的不足，而提供一种普拉格雷开环氯代杂质的制备方法，该方法是在浓盐酸作用下，由盐酸普拉格雷（式Ⅰ）开环并氯化得到中间体（式Ⅱ），然后中间体Ⅱ再与乙酸酐反应得到普拉格雷开环氯代杂质（式Ⅲ）。本发明具有以下几方面优点：反应步骤简短，原料廉价易得，操作和后处理简单，反应条件温和，工艺过程稳定性好，收率高，重现性好。

本发明的目的通过以下技术方案实现：