[发明专利]一种诊断多发性骨髓瘤的分子影像探针

说明书

本发明公开了一种人CD38特异性单域抗体及其编码基因，制备了一种诊断多发性骨髓瘤的分子影像探针，涉及核医学和分子影像领域，所述探针包括肿瘤靶向基团、螯合剂和放射性核素。本发明实现了对人CD38分子表达的无创可视化，进一步实现了多发性骨髓瘤和淋巴瘤的无创诊断，所述及探针具有制备工艺简单、成本低廉、特异性高、稳定性高、显像周期短、辐射剂量低，并且易于临床转化等优点。

技术领域

本发明涉及核医学和分子影像领域，尤其涉及一种诊断多发性骨髓瘤的分子影像探针。

背景技术

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是一种B细胞来源的血液系统恶性肿瘤，目前临床尚无有效的诊疗措施。CD38是一个高表达于多发性骨髓瘤细胞表面的糖蛋白，是多发性骨髓瘤诊疗的良好靶点。靶向CD38的单克隆抗体达雷妥尤单抗注射液 (Daratumumab)已获批临床，用于新发或复发多发性骨髓瘤的治疗。诸多因素影响达雷妥尤单抗的治疗疗效，其中最主要的因素是多发性骨髓瘤细胞表面CD38蛋白的表达水平。此外，达雷妥尤单抗治疗后多发性骨髓瘤细胞表面CD38蛋白表达水平的动态变化也有助于评估达雷妥尤单抗的治疗疗效。

目前，评估多发性骨髓瘤细胞CD38蛋白表达水平的方式主要是穿刺骨髓液(或组织)的流式细胞学检测(Flow cytometry)或免疫组织化学染色(Immunohistochemicalstaining)，但是骨髓穿刺不仅创伤大、可重复性差，并且取样误差、肿瘤异质性等因素可进一步导致穿刺检查结果呈现假阴性或假阳性，进而影响临床诊疗决策。

免疫PET(Immuno-positron emission tomography，immunoPET)显像是一种的分子影像模式，有机地结合了PET显像的高灵敏度和抗体靶向肿瘤抗原的高特异性 (Wei etal.Chemical Reviews.2020；120(8):3787-3851.；Wei et al.Molecular CancerTherapeutics.2018；17(8):1625-1636.)。免疫PET显像可用于诊断恶性肿瘤、示踪T淋巴细胞及鉴别诊断炎性疾病等。免疫PET显像探针即为经放射性核素随机或定点标记的单克隆抗体、抗体片段或单域抗体。

经长半衰期放射性核素⁸⁹Zr(Zirconium-89，T1/2＝78.4h)标记达雷妥尤单抗制备的免疫PET显像探针，即⁸⁹Zr-DFO-daratumumab，已用于多发性骨髓瘤的临床诊断 (Ulaneret al.Radiology.2020；295(3):606-615.)，取得了较好的诊断效果。但单克隆抗体分子量较大(150KDa)，不能经肾小球滤过，因此在体内的循环、滞留时间较长，需要长半衰期的核素标记，如⁸⁹Zr(T_1/2＝78.4h)、⁶⁴Cu(T_1/2＝12.7h)等，但上述金属核素需经固体靶制备，制备常规昂贵。此外，基于放射性核素标记单克隆抗体的免疫PET显像需要3–5次显像才能达到理想的显像靶/本比，即靶组织(肿瘤组织)与本底(背景组织)的信号比。因此，单克隆抗体免疫PET显像显像周期长、辐射剂量大。值得注意的是，⁸⁹Zr是一种亲骨性金属核素，游离的⁸⁹Zr容易沉积在骨关节组织，进而干扰多发性骨髓瘤的诊断。

到目前为止，在临床上尚无可无创、精准诊断多发性骨髓瘤，无创评估多发性骨髓瘤浆细胞CD38表达水平的方法。在多发性骨髓瘤的临床诊疗领域，亟需可有效、无创检测CD38表达水平、评估CD38特异性靶向治疗或免疫治疗疗效的分子影像学方法。因此，本领域的技术人员致力于开发一种诊断多发性骨髓瘤的分子影像探针，更好地诊断多发性骨髓瘤并评估多发性骨髓瘤细胞CD38的动态表达水平。

发明内容