[发明专利]响应酸性微环境实现粒径减小和表面电荷翻转的载药胶束及其制备方法

说明书

本发明提供了一种聚合物前药，以该聚合物前药为基础提供了响应酸性微环境实现粒径减小和表面电荷翻转的载药胶束，该载药胶束由所述聚合物前药自组装形成，在人体生理pH值条件下，该载药胶束的表面带负电荷，当该载药胶束所处环境由人体生理pH值条件转变为肿瘤微酸性pH条件时，该载药胶束会发生电荷翻转和粒径减小。本发明可解决现有纳米药物递送系统难以在肿瘤部位实现粒径减小而存在的对肿瘤的穿透能力有限的问题，可打破纳米药物发挥优异抗肿瘤作用的限制条件，使载药胶束具有优异的长循环和聚集到肿瘤部位的能力，同时提高载药胶束向肿瘤深部穿透的能力，可有效改善药物的抗肿瘤效果。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物递送系统领域，涉及聚合物前药，以该聚合物前药为基础的响应酸性微环境实现粒径减小和表面电荷翻转的载药胶束，以及它们的制备方法。

背景技术

癌症是对人类生命健康最大的威胁之一，是世界上造成死亡的第二大原因。传统化疗药物具有以下缺点：水溶性和稳定性差，生物利用度低以及毒副作用大等，限制了其在临床中的应用。纳米药物递送系统由于具有可延长药物在体内的循环时间，毒副作用低，可实现缓释和控释药物等独特优势，近年来得到了广泛的研究。纳米药物递送系统的发展经历了被动靶向，主动靶向，刺激响应性纳米药物递送系统等过程，目前已有不同类型的纳米抗肿瘤药物批准应用于临床。尽管纳米药物递送系统可以减轻传统化疗药物带来的系统毒性，但在提高患者的总体生存期方面的效果仍有待改善。

纳米药物在体内递送需要经历五个过程：血液循环、肿瘤聚集、肿瘤穿透、入胞和药物释放，而肿瘤穿透和入胞被认为是限制纳米药物发挥优异抗肿瘤效果的主要因素。研究显示，纳米药物对肿瘤组织的穿透深度与纳米药物的粒径紧密相关。较大粒径(60-100nm)有利于改善在体内的药代动力学特点，延长体内循环时间，并可通过增强渗透和滞留作用(EPR 效应)实现对肿瘤的被动靶向，但较大的粒径阻碍了其往肿瘤深部穿透。小粒径(10nm) 有利于提高在肿瘤部位的穿透能力，但是容易被网状内皮系统吞噬，在体内快速被清除，并且通过EPR效应被动靶向的能力较差。因此，理想的纳米药物在血液循环中应该保持较大粒径实现长效循环，到达肿瘤部位后快速转变为较小粒径实现深部穿透。

人体组织pH值为7.4，在肿瘤部位由于肿瘤细胞的过度快速增殖导致肿瘤间质pH值降低为6.5-7.0，而细胞内的酸性细胞器溶酶体/内涵体中的pH值则更低，为4.0-5.5。若能基于这些pH值的差异，开发出能在血液循环中可保持较大粒径，同时可响应肿瘤微酸性环境实现粒径变小的纳米药物递送系统，对于提高纳米药物发挥抗肿瘤效果将产生积极的作用。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供响应酸性微环境实现粒径减小和表面电荷翻转的载药胶束及其制备方法，以解决现有纳米药物递送系统难以在肿瘤部位实现粒径减小而存在的对肿瘤的穿透能力有限的问题，赋予载药胶束长效循环和对肿瘤高效穿透的能力。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种聚合物前药，该聚合物前药是由结构式如式(I)所示的三嵌段聚合物上的醛基与带氨基的抗肿瘤药物上的氨基反应形成，带氨基的抗肿瘤药物通过亚胺键连接到结构式如式 (I)所示的三嵌段聚合物上，该聚合物前药的结构式如式(II)所示，

式(I)～(II)中，x为75～85，y为95～105，z为55～65，R-为带氨基的抗肿瘤药物去掉一个氨基后形成的基团。

上述聚合物前药的技术方案中，所述带氨基的抗肿瘤药物根据实际应用需求进行确定，只要该带氨基的抗肿瘤药物的氨基可与结构式如式(I)所示的三嵌段聚合物上的醛基发生反应形成亚胺键将抗肿瘤药物连接到结构式如式(I)所示的三嵌段聚合物上的醛基即可。当带氨基的抗肿瘤药物中含有多个氨基时，只要带氨基的抗肿瘤药物中的一个氨基可与结构式如式(I)所示的三嵌段聚合物上的醛基发生反应形成亚胺键即可。常见的带氨基的抗肿瘤药物包括但不限于阿霉素、表阿霉素、吉西他滨以及丝裂霉素中的任意一种。