[发明专利]响应酸性微环境实现粒径减小和表面电荷翻转的载药胶束及其制备方法

权利要求书

1.一种聚合物前药，其特征在于，该聚合物前药是由结构式如式（Ⅰ）所示的三嵌段聚合物上的醛基与带氨基的抗肿瘤药物上的氨基反应形成，带氨基的抗肿瘤药物通过亚胺键连接到结构式如式（Ⅰ）所示的三嵌段聚合物上，该聚合物前药的结构式如式（Ⅱ）所示，

（Ⅰ） （Ⅱ）

式（Ⅰ）~（Ⅱ）中，x为75~85，y为95~105，z为55~65，R-为带氨基的抗肿瘤药物去掉一个氨基后形成的基团。

2.根据权利要求1所述聚合物前药，其特征在于，所述带氨基的抗肿瘤药物包括阿霉素、表阿霉素、吉西他滨以及丝裂霉素中的任意一种。

3.权利要求1或2所述聚合物前药的制备方法，其特征在于，步骤如下：

（1）在氮气保护下将4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸、2-(六甲撑亚胺)乙醇甲基丙烯酸酯和引发剂溶于1,4-二氧六环中并于65~70℃进行聚合物反应，将所得反应液在过量冷己烷中沉淀，固液分离，将所得固相干燥，得到单嵌段聚合物；

（2）在氮气保护下将步骤（1）所得单嵌段聚合物、聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯和引发剂溶于1,4-二氧六环中并于70~75℃进行聚合物反应，将所得反应液在过量冷己烷中沉淀，固液分离，将所得固相干燥，得到双嵌段聚合物；

（3）在氮气保护下将步骤（2）所得双嵌段聚合物、4-乙烯基苯甲醛和引发剂溶于1,4-二氧六环中并于70~75℃进行聚合物反应，将所得反应液在过量冷己烷中沉淀，固液分离，将所得固相干燥，得到三嵌段聚合物；

（4）将步骤（3）所得三嵌段聚合物用N,N-二甲基甲酰胺溶解，加入用溶剂溶解的带氨基的抗肿瘤药物，避光充分反应，将所得反应液在N,N-二甲基甲酰胺中充分透析，之后在冷己烷/乙醚混合溶剂中沉淀，固液分离，将所得固相干燥，即得聚合物前药；

步骤（1）~（3）中，2-(六甲撑亚胺)乙醇甲基丙烯酸酯、聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、与4-乙烯基苯甲醛与4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸的投料摩尔比为x:y:z:1，其中，x为75~85，y为95~105，z为55~65。

4.根据权利要求3所述聚合物前药的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，带氨基的抗肿瘤药物的加入量应使三嵌段聚合物与带氨基的抗肿瘤药物的质量比为（0.1~10）: 1。

5.根据权利要求3或4所述聚合物前药的制备方法，其特征在于，步骤（1）~（3）中，引发剂与4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸的摩尔比为（0.1~0.3）:1。

6.一种响应酸性微环境实现粒径减小和表面电荷翻转的载药胶束，其特征在于，该载药胶束由权利要求1或2所述聚合物前药自组装形成，在人体生理pH值条件下，该载药胶束的表面带负电荷，当该载药胶束所处环境由人体生理pH值条件转变为肿瘤微酸性pH条件时，该载药胶束会发生电荷翻转和粒径减小。

7.根据权利要求6所述响应酸性微环境实现粒径减小和表面电荷翻转的载药胶束，其特征在于，当该载药胶束所处环境由人体生理pH值条件转变为肿瘤微酸性pH条件时，该载药胶束的粒径减小至不超过该载药胶束在人体生理pH值条件下粒径的60%。

8.根据权利要求7所述响应酸性微环境实现粒径减小和表面电荷翻转的载药胶束，其特征在于，当该载药胶束处于人体生理pH值条件下时，该载药胶束的粒径为75~85nm，当该载药胶束处于肿瘤微酸性pH条件时，该载药胶束的粒径为40~45nm。

9.权利要求6至8中任一权利要求所述响应酸性微环境实现粒径减小和表面电荷翻转的载药胶束的制备方法，其特征在于，将权利要求1或2所述聚合物前药溶于有机溶剂中形成聚合物前药溶液，在冰浴和超声条件下，将聚合物前药溶液滴加至pH值为7.4的磷酸盐缓冲液中，滴加完毕后继续超声至少1min，然后透析去除有机溶剂，即得载药胶束。

10.根据权利要求9所述响应酸性微环境实现粒径减小和表面电荷翻转的载药胶束的制备方法，其特征在于，在配制聚合物前药溶液时，有机溶剂的用量将聚合物前药恰好溶解即可；pH值为7.4的磷酸盐缓冲液与聚合物前药溶液的体积比为（10~20）:1。