[发明专利]一种卢美哌隆的制备方法及其中间体

说明书

本发明提供一种卢美哌隆的制备方法及其中间体，包括以6‑溴‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑吡啶并[4,3‑b]吲哚化合物1为起始原料，得到化合物2，再经Boc保护得到化合物3，然后化合物3先与2‑氯‑N‑甲基乙酰胺得到化合物4，接着先通过分子内乌尔曼偶联反应环合得到化合物5；化合物5利用硼烷还原得到化合物6，然后脱Boc保护并成盐得到美哌隆关键中间体化合物7，或一锅法还原脱保护然后成盐得到中间体化合物7；利用中间体化合物7与化合物8通过还原胺化缩合得到化合物9，最后与4‑氟苯基格氏试剂反应得到卢美哌隆产品化合物10，反应路线如下所示：

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及用于治疗精神分裂症新药卢美哌隆的制备方法。

背景技术

卢美哌隆(Lumateperone，代码ITI-007)是Intra-Cellular Therapies生物制药公司开发的一种结合强效5-HT2A受体拮抗剂、多巴胺受体磷酸化调节剂(DPPM)、谷氨酸调节剂以及5-羟色胺再摄取抑制剂于一身的新药，可用于治疗急性及残留型精神分裂症，同时还具有改善睡眠质量的效果，并能减少精神分裂症的阴性症状，对抑郁、焦虑以及与受损的社会功能相关的其他症状也有一定效果，若该药最终获批上市，则有望成为多靶点抗精神分裂药物领域的一大突破，为广大精神分裂症患者带来新的希望。

卢美哌隆化学名为：1-(4-氟苯基)-4-[(6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,7,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(9H)-基]-1-丁酮，结构式如下：

J.Med.Chem.杂志2014年57卷2670-2682页综述了一代卢美哌隆的合成路线，利用3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮为起始原料，先经过亚硝基化、锌粉还原反应后与N-乙氧羰基-4-哌啶酮完成环合反应得到2-氧代-2,3,9,10-四氢-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(7H)-甲酸乙酯，然后利用氰基硼氢化钠还原双键，在碘甲烷作用下甲基化，然后利用硼烷还原酰胺羰基，接着水解脱去乙氧羰基得到关键母环中间体cis-2,3,6b,7,8,9,10,10a-八氢-3-甲基-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉。然后将该中间体与4-氯-1-(4-氟苯基)-1-丁酮缩合，得到cis-卢美哌隆，再制备柱分离得到卢美哌隆产品，最后将其制成对卢美哌隆对甲苯磺酸盐的形式纯化分离出来，反应路线如下所示：

该文章还报道了卢美哌隆的二代合成路线，先利用2-溴苯肼盐酸盐和4-哌啶酮水合物盐酸盐发生环合反应，接着双键经硅氢还原和氨基保护反应后与二苯甲酮亚胺发生钯催化的偶联反应，然后与溴乙酸乙酯缩合并一锅法酸解脱保护环合得到cis-2-氧代-2,3,6b,7,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(9H)-甲酸乙酯，在经过甲基化、硼烷还原和碱解反应得到关键母环中间体cis-2,3,6b,7,8,9,10,10a-八氢-3-甲基-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉，最后与-氯-1-(4-氟苯基)-1-丁酮缩合并制备分离得到卢美哌隆卢美哌隆对甲苯磺酸产品，反应路线如下所示：

总体来说，这两种合成卢美哌隆的方法步骤过长，路线中间体都为消旋体最终产品需要制备分离，选择性差收率较低，路线成本较高；最后一步胺烷基化反应关键中间体与4-氯-1-(4-氟苯基)-1-丁酮的缩合反应反应收率较低，并且由于苄位羰基活性较高的影响，副反应较多容易产生杂质；总体来说，该方法用于工艺生产仍然具有一定局限性，缺乏竞争力，仍然需要寻找工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种用于制备卢美哌隆的方法，本发明的制备工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。